Rôle de la voie sphingosine kinase/sphingosine 1-phosphate dans le contrôle de la division cellulaire

摘要

La division cellulaire est cruciale pour le maintien de la stabilité du génome. Or, les gènes régulateurs de la mitose sont fréquemment mutés dans le cancer. Les cellules cancéreuses possèdent généralement un nombre anormal de chromosomes et la majorité des tumeurs solides sont aneuploïdes. Cette caractéristique favorise notamment l'initiation et la progression tumorale mais constitue également un facteur de mauvais pronostic et de résistance thérapeutique. La voie sphingosine kinases/sphingosine 1-phosphate (SphKs/S1P) régule la prolifération et la survie cellulaire, l'apoptose, la migration ou encore la réponse inflammatoire. De nombreuses études ont montré que sa surexpression favorise l'initiation et la progression tumorale mais également l'invasion, le processus métastatique et l'acquisition de résistance à la thérapie. udMon projet de thèse vise à mettre à évidence le rôle de la voie SphKs/S1P dans la régulation de la mitose et de la ségrégation chromosomique. Nos résultats montrent pour la première fois que les SphKs contrôlent la progression mitotique. Cette régulation implique la production de S1P et son interaction avec son récepteur couplé aux protéines G, le S1P5. La surexpression des SphKs ou la surproduction de S1P altèrent la ségrégation des chromosomes. De plus, nos données récentes suggèrent que la voie SphKs/S1P puisse être impliquée dans l'acquisition de résistance aux agents de chimiothérapie ciblant la mitose. Nous montrons pour la première fois que la voie SphKs/S1P est un nouveau régulateur de la mitose. Ces travaux permettent de mieux comprendre comment la voie SphKs/S1P contribue au développement tumoral et renforcent leur intérêt comme cible thérapeutique dans le traitement du cancer.