Nouvelles nanoparticules à base de conjugués polymériques biodégradables pour des applications en drug delivery

摘要

Ce travail de thèse s'inscrit dans le cadre d'une collaboration entre le LHFA à Toulouse et le département CMC (Chemistry Manufacturing and Control) de Sanofi à Vitry-sur-Seine, et a pour but de développer de nouveaux nanovecteurs à base de conjugués polymériques biodégradables et biocompatibles capables d'être utilisés pour la vectorisation de principe actif. Dans le premier chapitre, une étude bibliographique a été détaillée afin de comprendre les principes de la vectorisation et de faire le point sur les principales avancées réalisées pour la vectorisation d'agents thérapeutiques par administration intraveineuse, en particulier à l'aide de polymères biodégradables et biocompatibles, tels que le PLA et le PEG.udDans le second chapitre, tirant profit de la catalyse organique de la ROP, de nouveaux conjugués macromoléculaires à base de PEG-PLA/Taxane, avec une architecture particulière de type " Y " positionnant le PA entre les blocs de PLA et de PEG, ont été synthétisés. Des conjugués de type PEG-PLA-Taxane linéaires ont aussi été préparés pour comparer l'influence de l'architecture sur les propriétés des nanovecteurs. La composition chimique de ces nanoconjugués a été précisément caractérisée à l'aide de plusieurs techniques analytiques (RMN, DOSY, UPLC, SEC...). Dans le troisième chapitre, les conjugués macromoléculaires ont été formulés dans un milieu aqueux pour donner naissance à des nanoparticules de conformation " cœur-couronne ". Les deux différentes architectures permettent d'obtenir des NPs stables. Ensuite, L'utilisation de la spectroscopie RMN dans le D2O a permis de localiser le PA au sein des NPs : à l'interface hydrophile/hydrophobe pour les conjugués " Y " et dans le centre hydrophobe pour les conjugués linéaires. Enfin, les études de libération du PA in vitro ont montré des profils prolongés et différents en fonction de l'architecture et de la nature de l'espaceur : la libération la plus rapide a été obtenue avec la structure " Y " et avec l'espaceur " diglycolique ".