Implication de la thrombospondine-1 dans l'invasion et la dissémination métastatique des cancers du sein

摘要

Les tumeurs sécrètent un grand nombre de facteurs pro et anti-angiogéniques conduisant à la formation d'un réseau vasculaire venant soutenir leur croissance. Depuis 2004, les inhibiteurs de l'angiogenèse sont utilisés dans les traitements de plusieurs types de cancers avancés. Cependant, ces traitements ont échoué à augmenter la survie dans les cancers du sein métastatiques. Notamment à cause de l'apparition de résistances et d'un risque potentiel d'augmentation de l'invasivité tumorale et d'échappement métastatique. Dans ce contexte, je me suis intéressé au rôle des anti-angiogéniques endogènes lorsqu'ils sont surexprimés par la tumeur. La thrombospondine-1 (TSP1), anti-angiogénique endogène majeur et activateur du TGFß-latent, est réprimée lors des stades précoces de tumorigenèse, mais est fortement exprimée et corrélée avec l'agressivité et une réduction de la survie dans les stades tardifs de cancers du sein. J'ai démontré que l'expression de la TSP1 dans ces stades est un puissant promoteur de la dissémination métastatique. De plus, l'augmentation de l'expression de la TSP1 au cours de la progression tumorale résulte d'une boucle d'auto-amplification entre le TGFß et l'hypoxie, augmentant conjointement l'expression de la TSP1. udPour caractériser les mécanismes moléculaires impliqués dans ce rôle pro-métastatique de la TSP1 et déterminer si son effet pro-métastatique est dépendant de sa capacité à activer le TGFß et/ou de son activité anti-angiogénique, j'ai généré des lignées tumorales mammaires métastatiques invalidées pour des fonctions précises de la TSP1 en utilisant des techniques de genome editing. L'invalidation de la séquence de la TSP1 qui permet l'activation du TGFß-latent inhibe la transition épithélio-mésenchymateuse, la migration et l'extravasation des cellules tumorales. De plus, cette inactivation restaure la réponse immunitaire de l'hôte, inhibant fortement la croissance tumorale. Cependant, de façon remarquable, ces tumeurs métastasent chez des souris immunodéficientes. A l'inverse, l'invalidation du site de liaison de la TSP1 à son récepteur CD36 abolit son activité antiangiogénique sans affecter la capacité de migration ou d'extravasation des cellules tumorales. Les tumeurs se développant à partir de ces cellules sont fortement vascularisées, mieux perfusées, peu hypoxiques et ne forment pas de métastases spontanées. udNos résultats montrent donc que l'hypoxie induite par la TSP1 est le déclencheur critique de la dissémination métastatique et nous proposons le ciblage de la TSP1 comme nouvelle stratégie thérapeutique " anti-anti-angiogénique " pour inhiber la TEM, normaliser la vascularisation tumorale à long terme, augmenter la perfusion des chimiothérapies et surtout diminuer la dissémination métastatique.