Synthèse de nouveaux composés N-polyhétéroaromatiques fusionnés basés sur les motifs granulatimide et triazolophthalazine pour leurs propriétés anticancéreuses ou antituberculeuses

摘要

Le cancer et la tuberculose demeurant deux des principales causes de mortalité mondiales, le développement de nouveaux traitements ciblant ces deux pathologies reste un enjeu de santé publique majeur. Dans ce cadre, l'objectif de ma thèse a été de réaliser la synthèse et l'évaluation antitumorale/antituberculeuse de deux séries originales de composés N-polyhétéroaromatiques fusionnés, l'une ayant pour base la granulatimide (1) et l'autre la triazolophthalazine (2). La granulatimide (1) est un alcaloïde naturel reconnu pour inhiber le checkpoint G2, élément clé du processus de réparation de l'ADN. Au cours de ce travail, nous avons optimisé la préparation de (1). La synthèse de plateformes de diversification de (1) et de son isomère synthétique l'isogranulatimide C (3) a été étudiée sur la base de travaux de modélisation antérieurs afin d'envisager l'accès à de nouveaux inhibiteurs du checkpoint G2 plus efficaces.udLe motif triazolophthalazine (2) a été retenue car divers dérivés styryltriazolophthalazine (4) ont récemment montré des effets antituberculeux et anticancéreux prometteurs. Au cours de ce travail, nous avons synthétisé plusieurs séries de composés ayant comme base (2) grâce à une nouvelle voie de synthèse orientée vers la diversité et optimisée pour l'automatisation. Les composés ainsi synthétisés ont pu être testés pour leur activité antituberculeuse et/ou anticancéreuse, plusieurs composés ayant montré de très bons résultats à la fois vis-à-vis de souches de tuberculose sensibles et de souches multi-résistantes. Le mode d'action antituberculeux de ces composés est toujours en cours d'élucidation mais les résultats obtenus jusqu'à présent suggèrent un mode d'action totalement innovant.