Therapeutic methods for peritoneal carcinomatosis: standardization of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy pharmacokinetics and pharmacodynamic studies

摘要

La carcinose péritonéale (CP) correspond le plus souvent à l'envahissement métastatique de la cavité péritonéale survenant dans 85 à 90% des cas de l'ovaire et 5 à 20% des cancers colorectaux. La pauvreté de des signes cliniques explique que le diagnostic se fasse à un stade souvent avancé. Jusque récemment, le traitement d'une CP était exclusivement palliatif avec une chirurgie de nécessité incomplète et une chimiothérapie systémique, et une survie médiocre. La cause du décès est dans la majorité des cas la carcinose elle-même. Les avancées en matière de chirurgie péritonéale extensive et de chimiothérapie intrapéritonéale combinée ou non à une hyperthermie ont fait naître de nombreux espoirs de curabilité. La chirurgie de cytoreduction complète représente le facteur pronostic essentiel, quelque soit l'origine tumorale primitive. L'association d'une chirurgie et d'une chimiothérapie intraperitonéale a été développée dans le cancer de l'ovaire avec des taux de survie impressionnants. L'hyperthermie induit une destruction sélective des cellules en hypoxie, dans des zones tumorales en acidose, tout en préservant le tissu sain environnant. Pour les patients atteints de CP, une technique nommée CHIP a été developpée permettant de délivrer une chimiothérapie intrapéritonéale en condition d'hyperthermie. Une augmentation importante de la survie de patients atteints de CP colorectal ou de maladie rare du péritoine a été mise en évidence. Des essais cliniques sont en cours afin de vérifier le bénéfice attendu de l'HIPEC dans différentes pathologies. Premièrement, compte tenu de large développement de la laparoscopie, l'adressage de patients avec une carcinose localisée est fréquent. Nous avons développé, sur modèle animal, une technique de péritonectomie laparoscopique avec CHIP à l'oxaliplatine. Les paramètres pharmacocinétiques (PK) en terme d'absorption de la drogue et de pénétration intra-tissulaire ont été analysés avec mise en évidence du rôle favorable de l'hyperpression intraabdominale. Ces travaux ont été publié dans Gynecologic Oncology, dans Annals of Surgical Oncology (2 articles) et inclus dans un chapitre de livre international (Humana Press) concernant la pharmacologie et la PK des sels de platine. Ensuite, nous avons établi un nouveau modèle de pharmacocinétique des populations que nous avons appliqué à la comparaison de deux modes d'administration de la chimiothérapie lors des CHIP à l'oxaliplatine, sur 24 patients. Ce travail a été publié dans Cancer Chemotherapy and Pharmacology. Enfin, différentes études cliniques et pharmacodynamiques (PD) ont été réalisée afin d'évaluer et de prédire la toxicité spécifique des CHIP réalisées au Cisplatine et à l'Oxaliplatine. Trois travaux successifs ont été réalisés pour évaluer la toxicité rénale liée au Cisplatine. Dans une étude pilote de PK, non publiée, de désescalade de dose, nous avons montré que le risque d'insuffisance rénale n'est pas expliqué par la PK (présentation au Congrès de Pharmaco-Oncologistes). Cela a été confirmé dans une étude rétrospective bicentrique avec mise en évidence de facteurs de risque. Ce travail est soumis à publication dans European Journal of Surgical Oncology. Enfin une étude de phase I d'escalade de dose a été réalisée permettant de déterminer la dose optimale de Cisplatine en CHIP et est soumise à publication dans Journal of Clinical Oncology. udCompte tenu de la toxicité rénale du cisplatine, une étude prospective de phase II a évalué la morbidité de l'oxaliplatine en CHIP dans le cancer de l'ovaire. Cet essai a été clos de façon anticipée compte tenu du taux d'hémopéritoine et publié dans European Journal of Surgical Oncology. Afin d'analyser et prédire ce risque, une étude PK-PD a été conduite sur 75 patients traités par CHIP à l'oxaliplatine avec une corrélation PK entre l'absorption et la survenue de thrombopénie et d'hémoperitoine. Ce travail est publié dans Cancer Chemotherapy and Pharmacology