Modifikation der Genexpression respiratorischen Epithels mittels Oligonukleotiden zur Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien von entzündlichen Erkrankungen der Atemwege

摘要

Das Atemwegsepithel ist als Teil der angeborenen Immunität in der Lage, mikrobielle Bestandteile zu erkennen und mit einer Entzündungsreaktion zu antworten. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Interaktion von kleinen Nukleinsäuren und Atemwegsepithel zu untersuchen. Die vorliegende Studie ergab, dass durch die Applikation von Antisense Oligonukleotiden und small interfering RNA (siRNA) gegen die p65 Untereinheit von NF- kappa B die Genexpression im Atemwegsepithel verändert und entzündliche Reaktionen auf diese Weise modifiziert werden können. Die Aufnahme der Nukleinsäuren in Atemwegsepithel ist dabei abhängig vom verwendeten Transfektionsreagenz und dem Differenzierungsgrad der Zellen. Ein Vergleich der beiden Ansätze ergab, dass die Applikation von siRNA bezüglich der Inhibition von Entzündung im Atemwegsepithel einen stärkeren Effekt hervorruft. Nukleinsäuren können im Atemwegsepithel jedoch auch entzündliche Reaktionen auslösen. Die Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen ergab, dass das System der Toll-like Rezeptoren (TLR), insbesondere TLR3 und TLR9 für diese Reaktionen verantwortlich sind. Hiermit wird klar, dass Atemwegsepithel nicht nur eine passive Barriere gegen eindringende Mikroorganismen darstellt, sondern aktiv an der Auslösung einer Immunantwort beteiligt ist. Kürzlich neu gewonnene Einblicke in die Pathophysiologie entzündlicher Erkrankungen haben für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze die Basis geliefert. Die vorliegende Studie zeigt, dass die Applikation kleiner Nukleinsäuren eine neue therapeutische Modalität für entzündliche Lungenerkrankungen wie Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) und Zystische Fibrose darstellt. Die Ergebnisse weisen jedoch ebenfalls auf Limitationen dieser Therapieform hin. Die schlechte Zugänglichkeit des Atemwegsepithels stellt dabei das größte Hindernis dar. Die Tatsache, dass kleine Nukleinsäuren im Atemwegsepithel Entzündungsreaktionen verursachen können, verdeutlicht, dass eine sorfältige Auswahl der Sequenz Voraussetzung für den therapeutischen Erfolg ist.