CpG-Motive im Mausmodell für allergisches Asthma – Einfluß immunstimulatorischer DNA-Sequenzen auf die Entwicklung der allergischen Sensibilisierung und bronchialen Hyperreagibilität

摘要

Die Prävalenz und Inzidenz allergischer Erkrankungen haben in den industrialisierten Ländern in den vergangenen Jahrzehnten stetig zugenommen. Für die Entwicklung des allergischen Phänotyps sind genetische und Umwelteinflüsse im weitesten Sinne verantwortlich. Die „Hygiene-Hypothese“ geht davon aus, daß mikrobielle Stimuli allergie-protektiv wirken. Insbesondere bakterielle Antigene und bakterielle DNA-Sequenzen mit einem zentralen, unmethylierten Cytosin/Guanin Motiv (CpG) konnten für immunostimulatorische Effekte im Sinne einer anti-allergischen Immunantwort (Th1) verantwortlich gemacht werden. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob ein CpG-Allergen-Adsorbat (ISS) in der Lage ist, den allergischen (Th2-) Phänotyp im Sinne einer Th1-Protektion zu beeinflussen. Dazu wurde schrittweise ein Mausmodell etabliert, das die Beurteilung der ISS-Wirkung auf klinische und immunologische Parameter erlaubt. In einem prophylaktischen Ansatz, bei dem die Behandlung vor der Auslösung der Allergiesymptome stattfand, ist ISS in der Lage, die Zahl der Entzündungszellen sowie die der mukusproduzierenden Becherzellen zu verringern, die Entstehung bronchialer Hyperreagibilität (AHR) zu unterdrücken und Th1-assoziierte IgG2a Antikörper zu stärken. Nach Auslösen der Symptome konnte die Wirksamkeit der CpG-Behandlung im Sinne einer sekundären Prävention erneut belegt werden. Die Sekretion des Th1-Leitzytokins IFN-γ wird erhöht. In einem Therapieansatz, der der klinischen Situation eines Allergikers mit Asthma nahe kommt, kann ISS die AHR unterdrücken und die IgG2a Titer anheben. Auf Zytokinebene wird ein Wechsel von Th2 nach Th1 nicht erreicht. Die Ergebnisse zeigen, daß die ISS-Adsorbat-Immuntherapie einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung des allergischen Asthma darstellt, wenn auch die beobachteten Effekte nicht auf eine isolierte „Verdrängung“ einer Th2- durch eine Th1- Immunantwort zurückzuführen sind. Vielmehr scheinen sich die erwünschten Th1-Effekte parallel zur bestehenden Th2-Antwort zu entwickeln. Das hier vorgestellte Mausmodell bietet erstmals die Möglichkeit, Immunmodulationswirkungen in einer kliniknahen Situation zu untersuchen und eröffnet damit neue Perspektiven zur Erforschung dieses innovativen Therapiekonzeptes.