Estudo associativo entre polimorfismos nos genes ND2 e ND3 que codificam para subunidades da NADH desidrogenase em DNA mitocondrial de pacientes esquizofrênicos

摘要

A esquizofrenia é uma doença neuropsiquiátrica que afeta cerca de 1% da população mundial e que, devido aos seus diversos sintomas, acarreta um enorme custo social direto (hospitalizações, atendimentos, medicações) e indireto (improdutividade, repercussões familiares). Os estudos de genética populacional indicam que a esquizofrenia tenha um componente genético relevante além da influência do ambiente. Neste sentido, além de estudos no DNA nuclear, têm sido investigadas as alterações no DNA Mitocondrial (mtDNA). O mtDNA apresenta herança materna, e por isso é muito útil em estudos populacionais. Estudos com doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer sugerem que, ao menos em parte, o mtDNA contribua para suas etiologias. Manifestações neuropsiquiátricas características de encefalopatias mitocondriais causadas por mutações do mtDNA são convulsões, demência e dor de cabeça. Além disso, um estado confusional agudo, com alguns sintomas semelhantes aos que ocorrem na esquizofrenia (desorganização mental e alucinações), às vezes é observado em MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes), uma encefalopatia mitocondrial típica. Dessa forma, o objetivo dessa pesquisa foi averiguar uma possível associação entre polimorfismos A4769G e A10398G de mtDNA, que já foram descritos como predisponentes a outras doenças neuropsiquiátricas, com o desenvolvimento da esquizofrenia. Os polimorfismos A4769G e A10398G estão respectivamente localizados nos genes ND2 e ND3, que codificam para subunidades 2 e 3 da NADH Desidrogenase. Para relacionar esses polimorfismos com a esquizofrenia, testamos 76 pacientes esquizofrênicos quanto à ocorrência ou não destas variantes polimórficas no mtDNA e comparamos com as amostras de 88 controles sadios. Esses polimorfismos foram analisados utilizado-se o seqüenciador automático de DNA “MegaBACE” 1000 (GE Healthcare™) do Centro de Biologia Genômica e Molecular da PUCRS. Os cromatogramas gerados pela corrida eletroforética das reações de seqüenciamento foram analisadas no programa Chromas para determinar a ocorrência ou não da variação polimórfica. Quanto à análise estatística, foi realizado teste do qui-quadrado para variáveis categóricas. O nível de significância estatística foi p ≤ 0,05.Em relação ao polimorfismo A4769G, foram analisadas amostras de 76 pacientes dos quais 61 (80,3%) apresentaram o alelo G e 15 (19,7%) apresentaram o alelo A nesta posição. Das 88 amostras de controles analisadas, obtivemos 82 (93,2%) com o alelo G e 6 (6,8%) com o alelo A (Qui-quadrado p=0,014, Odds ratio=2. 895). Em relação ao polimorfismo A10398G, dos 62 pacientes analisados, 17 (27,4%) apresentaram o alelo G e 45 (72,6%) o alelo A. Dos 76 controles, 34 (44,7%) apresentaram a presença do alelo mutante G e 42 (55,3%) apresentaram o alelo A para esta posição (Qui-quadrado p=0,036, Odds ratio=1. 313). O estudo mostra diferenças estatisticamente significativas na freqüência dos sistemas polimórficos estudados entre pacientes esquizofrênicos e controles. Estudos adicionais são necessários para avaliar sua relevância do ponto de vista funcional.