Blockierung von Carbamazepin-resistenter epileptiformer Aktivität durch Aktivierung von Adenosin A1 Rezeptoren in humanen neokortikalen Hirnschnitten von pharmakoresistenten Epilepsiepatienten

摘要

Einleitung:Resistenz gegenüber antiepileptischer Medikation ist ein bedeutendes klinisches Problem und betrifft circa 30 % aller Epilepsiepatienten und bis zu 80 % der Patienten mit Temporallappen-Epilepsie. Die chirurgische Resektion der iktogenen Hirnstrukturen ist nur für eine kleine Minderheit der pharmakoresistenten Patienten möglich. Daher ist die Entwicklung von neuen pharmakologischen Behandlungen ein wichtiger Gegenstand der neurologischen Forschung. Das purinerge Rezeptorsystem besteht aus Adenosinrezeptoren und P2-Rezeptoren, welche durch Adenosintriphosphat (ATP) aktiviert werden. Purinerge Rezeptoren modulieren die synaptische Transmission und werden daher als potenzielle Zielstrukturen für die Entwicklung neuer antikonvulsiver Medikamente gesehen. Die vorliegende in vitro Studie untersucht die purinerge Modulation von induzierter epileptiformer Aktivität in humanen neokortikalen Hirnschnitten.Methodik:Insgesamt wurden 77 neokortikale Hirnschnitte von 17 Patienten mit epilepsiechirurgischen Eingriffen zwischen den Jahren 2010 und 2015 untersucht. Lokale Feldpotenzial Ableitungen wurden in den Schichten V/VI des humanen Neokortex durchgeführt. Um stabile epileptiforme Aktivität, sogenannte anfallsartige Ereignisse (AAE), auszulösen, wurde in der artifiziellen cerebrospinalen Flüssigkeit (aCSF) die extrazelluläre Kalium-Konzentration auf 8 mM erhöht und dem aCSF 50 µM des GABAA Rezeptorantagonisten Bicucullin-Methiodid hinzugefügt.Ergebnisse:1 µM des selektiven A1 Rezeptoragonisten SDZ WAG 994 blockierte AAEs vollständig in 73 % der Hirnschnitte. Dies entspricht einem signifikant größeren Anteil an Hirnschnitten mit unterdrückten AAEs als durch Applikation von 300 µM ATP (18 %) oder 300 µM Adenosin (13 %) beobachtet wurde. Auch der antikonvulsive Effekt der physiologischen purinergen Breitbandagonisten Adenosin und ATP wurde am ehesten durch Aktivierung der A1 Rezeptoren ausgelöst. Des Weiteren wurden durch Applikation des selektiven A1 Rezeptoragonisten in 71 % der Hirnschnitte auch die AAEs unterdrückt, die resistent gegenüber der Applikation von 50 µM Carbamazepin (CBZ) waren. Bei Applikation selektiver P2Y1, P2X1, P2X3, P2X2/3 und P2X7 Rezeptorantagonisten wurde keine relevante Modulation der AAE Parameter beobachtet, sodass eine mögliche Beteiligung endogen aktivierter P2 Rezeptoren unwahrscheinlich ist.Schlussfolgerung:Das wichtigste Ergebnis der vorliegenden Arbeit ist die überraschend effiziente Unterdrückung CBZ-resistenter epileptiformer Aktivität in humanen neokortikalen Hirnschnitten durch den selektiven A1 Rezeptoragonisten SDZ WAG 994. Diese Studie bestätigt die bekannte antikonvulsive Wirkung von Adenosin und beschreibt des Weiteren erstmals die effiziente Blockierung von epileptiformer Aktivität durch direkte A1 Rezeptoraktivierung in humanen neokortikalen Hirnschnitten. Interessanterweise ist bekannt, dass die Gabe von SDZ WAG 994 durch den Menschen toleriert wird. Dessen Anwendung könnte daher einen neuartigen pharmakologischen Ansatz zur Therapie von Anfallserkrankungen darstellen.