Étude de l'effet de la formulation pharmaceutique sur l'interaction fluvastatine-membrane et développement de membranes artificielles modèles pour l'étude de la pénétration membranaire de médicaments

摘要

La faible biodisponibilité de certaines molécules est un obstacle majeur lors de la conception de principes actifs innovateurs. L'optimisation de formulations pharmaceutiques peut améliorer de façon significative la biodisponibilité de ces molécules. Une attention particulière est donc accordée au choix et au dosage des excipients lors de la mise au point de médicaments. Afin de minimiser les études cliniques infructueuses, le potentiel d'absorption d'une molécule ayant un effet thérapeutique peut-être évalué in vitro. Des techniques qui tentent de reproduire les conditions biologiques telles que le PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) peuvent alors être utilisées. Plus spécifiquement, cette technique permet l'étude du passage d'une molécule à travers une membrane modèle par voie passive. Depuis l'introduction du PAMPA en 1998, la recherche de conditions expérimentales mimant correctement le comportement in vivo a compliqué la technique sans toutefois améliorer la pertinence des résultats. C'est pourquoi une membrane artificielle modèle simple, représentative de l'environnement biologique et adaptable à un appareil de type PAMPA sera éventuellement mise au point dans le cadre de ce projet de recherche. Les résultats de travaux préliminaires effectués lors de la mise en place de ce nouveau volet de recherche seront présentés. Auparavant, nous avons entrepris d'étudier l'impact de la formulation pharmaceutique sur le mécanisme d'absorption d'un médicament modèle, la fluvastatine (FS), dans la paroi gastro-intestinale. Les conclusions de cette étude vont permettre, ou à tout le moins faciliter, la compréhension des résultats lors des analyses de pénétration membranaire effectuées avec la technique PAMPA. L'effet de l'excipient, le bicarbonate de sodium (NaHCO₃), sur l'interaction de la FS avec des membranes modèles a donc été étudié. Pour ce faire, les spectroscopies infrarouge à transformée de Fourier (IRTF) et de résonance magnétique nucléaire (RMN) de l'état solide ont été utilisées. Nos résultats ont démontré que la FS induit une ségrégation entre les lipides anioniques et zwitterioniques composant la membrane. Cet effet est par contre altéré suite à l'addition de quantités croissantes d'excipient. Cependant, l'addition de NaHCO₃ n'affecte pas l'interaction de la FS avec une membrane entièrement zwitterionique. Nos travaux soulignent à la fois l'impact de la formulation pharmaceutique sur l'interaction entre le médicament et la membrane et l'importance de la composition de la membrane lors de ce type d'étude. En ce qui a trait à la mise au point d'une membrane artificielle modèle pour l'étude de la pénétration membranaire de médicaments, il est rapidement devenu évident que l'ampleur du projet sortait du cadre de cette maîtrise. Toutefois, les travaux effectués mettent en évidence les difficultés qui seront rencontrées dans la suite du projet tout en suggérant de possibles approches afin de surmonter ces obstacles. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : RMN de l'état solide, Spectroscopie infrarouge, Fluvastatine, Formulation pharmaceutique, Interaction médicament-membrane, Biodisponibilité de médicaments, PAMPA.