モレキュラーグルーによるセレブロンの活性化機構

摘要

一般的に低分子薬は,標的タン パク質(protein of interest: POI) の活性部位や基質結合部位に特異 的に結合し，その活性を阻害する ことで薬理効果をもたらす.その 一方，明確な結合部位が存在せ ず，アンドラッガブルとされてい るpoiも多く存在する.このよ うな標的をユビキチン?プロテア ソーム系を用いて分解するタンパ ク質分解誘導薬が，新規モダリ ティとして注目を集めている.そ の1つにE3リガーゼとPOIに同 時に結合して複合体形成を安定化 するモレキュラーグルーが挙げら れる.セレブロンE3リガーゼモ ジュレータ ー(CRBN E3 ligase modulatory drug: CELMoD) は CRL4 E3リガーゼの基質認識タ ンパク質セレブロン(CRBN)リこ 結合し，poiをネオ基質として 分解誘導を促進するモレキュ ラーグルーである.本稿では, CELMoDが誘導する構造変化が 薬理作用に重要であることを，ク ライオ電子顕微鏡を用いて解明し た報告を紹介する」