Oncogenèse colorectale : r?le du vieillissement dans l'apparition des mutations de BRAF*

摘要

Dux types de lésions de la muqueuse colorectale constituent des états précancéreux : les adénomes dont la fréquence augmente avec l'age, et qui suivent lors de l'oncogenèse la voie classique décrite il y a longtemps par Vogelstein, avec apparition successive des mutations des gènes APC, KRAS, SMAD4, etc. ; et les lésions sessiles crantées (serrated) que l'on observe à tout age chez l'adulte et qui acquièrent des mutations de BRAF lors de l'oncogenèse. Pourtant, la fréquence des cancers qui surviennent lors de la transformation maligne de ces lésions augmente avec l'age, quel que soit leur type. Ces observations suggèrent que le risque de transformation maligne des lésions sessiles augmente avec l'age, ce qui n'est pas le cas pour les adénomes : la survenue de ces derniers est liée à l'age, pas leur transformation maligne. Outre les mutations de BRAF, les cancers survenant sur ces lésions sessiles présentent fréquemment le phénotype CIMP (CpG island methylator phenotype) caractérisé par un degré de méthylation élevé des ?lots CpG des promoteurs, qui favorise l'extinction (silencing) des gènes suppresseurs de tumeurs (GST). Les auteurs ont étudié l'oncogenèse se produisant à partir de ces lésions sessiles, en posant en particulier la question de savoir si le phénotype CIMP était sous-jacent aux lésions sessiles précancéreuses, ou s'il n'était acquis qu'au moment de leur transformation maligne. Ils ont dans un premier temps recherché les altérations du méthylome d'intestin de souris en liaison avec l'age (de 24 jours à 20 mois), et observent que la méthylation de 8 % des ?lots CpG augmente significativement avec l'age ; c'est le cas pour une centaine de promoteurs de GST de grande importance comme Cdkn2a (figure 1). Globalement, les gènes concernés sont souvent impliqués dans les processus de différenciation et de développement, mais les gènes de la réponse immune sont au contraire sous-représentés.