Nouvelles perspectives dans le ciblage thérapeutique de la réparation de l’ADN

摘要

Résumé Les systèmes de réparation des dommages à l’ADN sont essentiels pour le maintien de la stabilité du code génétique, à chaque division cellulaire. Les mutations germinales de certains de ces gènes sont responsables d’une prédisposition au cancer, alors que les mutations somatiques sont fréquemment retrouvées et entra?nent une instabilité génomique. Les mutations des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN acquises par les cellules cancéreuses constituent une susceptibilité accrue aux dommages à l’ADN. L’inhibition pharmacologique des voies de signalisation de réparation de l’ADN exploite cette fragilité, afin de dépasser ce que la cellule cancéreuse peut tolérer et déclencher l’apoptose. Le succès des inhibiteurs de PARP (poly-ADP ribose polymérase) dans les cancers de l’ovaire mutés BRCA1/2?est la preuve que cette stratégie est cliniquement pertinente. Dans cette synthèse, nous rappelons le fonctionnement des différents mécanismes de réparation de l’ADN, les protéines impliquées, leurs liens étroits avec la régulation du cycle cellulaire. Nous détaillons ensuite les nouvelles thérapies ciblant la réparation de l’ADN, leurs résultats cliniques, les associations qui paraissent intéressantes, et leurs limites en termes de tolérance.