Validation d'une methode de dosage de sept inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et trois metabolites actifs dans le plasma par CL-SM/SM. Application a une toxicocinetique du ramipril et du perindopril au cours de deux intoxications aigues

摘要

Objectif. - Valider le dosage de sept inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et trois metabolites actifs (perindopril, perindoprilate, captopril, enalapril, enalaprilate, lisinopril, ramipril, ramiprilate, benazepril, quinapril) dans le plasma par CL-SM/SM, et permettre la realisation d'une toxicocinetique chez deux patients intoxiques au ramipril et au perindopril. Methode.- Deux cent μL de plasma sont deproteinises par du sulfate de zinc et 10 μL du surnageant sont injectes dans un systeme CL-SM/SM TSQ Vantage (ThermoFisher) apres ajout de l'etalon interne (perindopril-d4). La separation est realisee sur une colonne C_(18) Polar (100 × 2,1 mm, 2,6 μm, Phenomenex~R) par un gradient de formiate d'ammonium 2mM et d'acetonitrile et la detection est en mode MRM. La technique a ete validee selon les recommandations de l'agence europeenne du medicament et appliquee a deux patients admis en reanimation suite a l'ingestion de 150mg de ramipril et 40 mg de perindopril. Resultats. - La methode est lineaire sur un intervalle allant de 1 a 1000 ng/mL. Les limites de quantification varient entre 1 et 30 ng/mL. La justesse (biais) et la fidelite (CV) sont < 14 %. Les concentrations maximales (Cmax) apres ingestion de 60 fois la dose journaliere recommandee de ramipril et 8 fois celle de perindopril ont ete obtenues pour le premier prelevement recueilli soit a H3 (ramipril 257 ng/mL, ramiprilate 3459 ng/mL) et a H_(7,5) (perindopril 579 ng/mL, perin-doprilate 386 ng/mL). Les concentrations plasmatiques etaient 7 a 43, 86 a 692, 4 a 30 et 8 a 64 fois plus elevees que celles decrites comme therapeutiques dans la litterature et sont considerees comme toxiques. Les demi-vies d'elimination du ramipril/ramiprilate (5 et 25 h) et du perindoprilate (23 h) etaient similaires a celles decrites dans la litterature alors que celle du perindopril (11 h) etait 1,6 a 2 fois plus longue par apport aux valeurs rapportees, probablement en rapport avec l'insuffisance renale du patient. L'association d'autres medicaments cardio-tropes au perindopril a des concentrations toxiques, a l'origine d'une intoxication gravissime, a conduit au deces de ce patient a J2 de son admission. Conclusion. - Cette methode validee a permis d'etudier la toxicocinetique du ramipril et du perindopril et de leur metabolite actif et de documenter pour la premiere fois les concentrations observees et les parametres toxicocinetiques lors d'intoxications aigues.