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【24h】

The tumor suppressor prostate apoptosis response-4 (Par-4) is regulated by mutant IDH1 and kills glioma stem cells.

机译:肿瘤抑制物前列腺细胞凋亡反应4(Par-4)由突变IDH1调节并杀死神经胶质瘤干细胞。

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摘要

Prostate apoptosis response-4 (Par-4) is an endogenous tumor suppressor that selectively induces apoptosis in a variety of cancers. Although it has been the subject of intensive research in other cancers, less is known about its significance in gliomas, including whether it is regulated by key driver mutations, has therapeutic potential against glioma stem cells (GSCs), and/or is a prognostic marker. We found that patient-derived gliomas with mutant isocitrate dehydrogenase 1 have markedly lower Par-4 expression (P?
机译:前列腺细胞凋亡反应4(Par-4)是一种内源性肿瘤抑制因子,可选择性诱导多种癌症中的细胞凋亡。尽管它已成为其他癌症的深入研究对象,但对其在神经胶质瘤中的重要性的了解还很少,包括它是否受到关键驱动基因突变的调控,是否具有针对神经胶质瘤干细胞(GSC)的治疗潜力和/或预后标记物。我们发现,具有突变型异柠檬酸脱氢酶1的患者源性神经胶质瘤的Par-4表达显着降低(P 0.0001),这已通过The Cancer Genome Atlas数据集验证(P?=?2.0 E-13)。突变体IDH1的代谢产物D-2-羟基戊二酸酯(2-HG)可以通过抑制启动子活性以及增强的mRNA降解而在体外抑制Par-4转录,但有趣的是不能通过直接的DNA启动子超甲基化来抑制。 Par-4中癌细胞(SAC)域中的凋亡诱导选择性对神经胶质瘤细胞具有高度活性,其中包括来自患者的原发GSC的原位异种移植(P 0.0001)。在IDH1野生型的高级神经胶质瘤中,表达更高Par-4的神经胶质瘤的中位生存期明显更长(18.4 vs. 8.0?months,P≥0.002),这一发现在两个外部GBM队列中得到了证实。总之,这些数据表明,Par-4是突变IDH1表型的重要组成部分,2-HG的活性很复杂,并且可以扩展到直接DNA超甲基化以外,并且Par-4是针对GSC的有前途的治疗策略。此外,并非突变IDH1的每种作用都必定有助于此类肿瘤的总体预后。抑制Par-4可能就是这种效果之一。

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