BRCAlとBRCA2遺伝子産物の機能 一基礎から臨床一

摘要

BRCAlとBRCA2は「ゲノムの管理人（caretaker)」としてゲノム安定性の維持に機能している。BRCA1は多機能を 有する蛋白で，ATM/ATRおよびその器質と相互作用し様々な細胞機能に関与している。BRCA1はDNA損傷反応におけ るS期およびG_2/M期チェックボイント機能に重要で，同時にGADD45やRNApoly nなどの転写調節を行うとともに， SWI/SNF, BACHlなどと相互作用しクロマチンリモデリングに機能する。BRCA2も多機能で，MRN複合体やRPAと共 同でDNA 二本鎖切断の修復準備およびRad51と相互作用しDNA損傷部位に直接作用し修復する。さらにBRCA2蛋白は， 細胞質分裂（cytokinesis)制御や，中心体の複製制御機能を有する。このようなBRCA機能を欠損した細胞または癌に対し， ポリADP-リボース合成酵素[poly (ADP-ribose) polymerase:PARP]阻害剤による新しい治療が展開されている。PARP は一本鎖DNA切断時の修復に機能し，その阻害は複製フオークを壊しDNA切断性の抗癌剤の効果増強作用があると推測 されていた。PARP1を阻害すると一本鎖切断は修復されないが，その損傷は二本鎖切断へと変化し.相同組み換え（HR)に よって修復される。しかし，BRCA1またはBRCA2の欠損細胞のように相同組み換え修復が行えない細胞においてPARP 機能を阻害すると，高度のゲノム不安定性が生じ死に至る（synthetic lethality)。この知見に基づき，PARP阻害剤による治 療法開究が進められ，BRCA1またはBRCA2が不活化された細胞に対して，PARP阻害剤を単独で投与したところ高い感受 性が得られたことが報告された。