Mecanismes d'action et de resistance de l'isomazide,un antituberculeux de premiere ligne

摘要

L'isoniazide (INH) est l'antituberculeux le plus largement utilise depuis la reconnaissance de son activite clinique contre Mycobacterium tuberculosis au debut des annees 1950. Il possede une puissante activite bactericide contre M. tuberculosis. C'est une pro-drogue qui est activee par l'enzyme KatG de M. tuberculosis, une catalase-peroxydase. La principale cible de l'INH est la proteine InhA, une enoyl-ACP reductase appartenant au systeme d'elongation des acides gras FAS-II impliquee dans la biosynthese des acides mycoliques. L'INH inhibe ainsi la synthese de la paroi mycobacterienne, ce qui entra?ne la mort cellulaire. Les mecanismes de resistance a l'INH sont particulierement complexes car ils impliquent plusieurs genes. Environ 80 % des souches resistantes a l'INH portent des mutations ponctuelles ou des deletions partielles voire completes du gene katG, la mutation Ser315Thr etant retrouvee dans ～70 % des souches et donnant un haut niveau de resistance a l'INH. De 8 a 35 % des souches possedent des mutations dans le promoteur du gene inhA, majoritairement en position -15c→t, et de 0 a 5 % des souches dans le gene inhA lui-meme, ces mutations se traduisant par un bas niveau de resistance. Moins de 5 % des souches resistantes a l'INH ne possedent pas de mutations dans KatG, InhA ou son promoteur.