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【24h】心理应激的免疫抑制作用以及糖皮质激素的相关增加对T细胞介导的对I型单纯疱疹病毒的免疫反应的影响。

【摘要】长期以来,神经内分泌衍生的肽和激素被认为是免疫调节剂。更具体地说,在心理压力条件下升高的糖皮质激素,例如人的皮质醇和啮齿类动物的皮质酮,通常具有免疫抑制作用。在细胞水平上,糖皮质激素会损害细胞因子的产生,NK细胞的细胞毒性,I类MHC的小胶质细胞表达以及CD8 + T细胞的增殖和迁移至感染部位。这些发现在机体水平上具有显着影响。例如,糖皮质激素以前被认为与单纯疱疹病毒(HSV)感染期间疫苗引起的免疫反应降低,伤口愈合延迟以及病理/死亡率增加有关。较早的工作已经研究了通过脚垫,眼和鼻内途径感染后应激对HSV免疫反应的影响。;尽管上述研究提供了糖皮质激素调节细胞介导的免疫反应的机制的宝贵见解,但他们忽略了研究最初感染部位的免疫反应,而是集中于病毒向神经组织的进展。另外,还没有任何发表的研究来研究心理压力对粘膜部位免疫反应的影响。在本文所述的研究中,我们使用了定义明确的约束应激小鼠模型来定义在鼻咽相关淋巴组织和阴道粘膜内原发性HSV-1感染过程中应激的影响。这些研究表明,皮质类固醇通过糖皮质激素受体介导的机制对初始粘膜免疫反应产生了两方面的攻击。首先,束缚应激诱导的血清皮质酮增加导致感染部位免疫细胞的数量减少,从而削弱了感染的清除率并增加了HSV的滴度。通过饮用水提供外源性皮质酮,或在感染前通过手术减少粘膜内的细胞数量,可以模仿这些结果。另外,在II型糖皮质激素受体的药理学阻断后,部分阻止了细胞减少。其次,糖皮质激素减少了CD8 + T细胞的数量,这些CD8 + T细胞会发生脱颗粒或在引流淋巴结内产生干扰素-γ。这些发现具有严重的临床意义,因为病毒滴度增加和相关的病理生理学增加了感染的时间,从而增加了传播给未感染个体的风险。此外,对鼻内获得性抗原的免疫应答受损可能会损害雾化疫苗的功效。;在表征了机体水平应激的影响后,我们接下来将注意力转向了体外皮质酮对CD8 + T细胞的影响。尽管有许多关于糖皮质激素损害CD8 + T细胞活性(包括增殖,细胞因子产生和裂解靶细胞的能力)的报道,但还没有研究关注颗粒介导的细胞毒性受损的特定机制。使用天然和记忆表型的抗原特异性CD8 + T细胞,我们评估了在生理相关水平的皮质酮存在下细胞对抗原作出反应的能力。暴露于皮质酮的幼稚CD8 + T细胞在固定化抗CD3 /抗CD28刺激后未能获得激活的表型(CD25 +,CD69 +),随后无法脱粒并裂解肽脉冲的靶细胞。对这些细胞的进一步检查表明,抑制性共刺激分子CTLA-4的表达增加抑制了它们的功能。令人惊讶地,具有记忆表型的CD8 + T细胞(CD62L10o,CD44hi)在皮质酮存在下仍然能够脱粒,并且不易受CTLA-4表达增加的影响。这些发现是第一个表明具有记忆表型的细胞对糖皮质激素的作用更具弹性的研究。综上所述,本论文描述的研究表明,粘膜HSV-1感染过程中应激诱导的免疫抑制始于无法有效地通过糖皮质激素的直接和间接作用清除感染初期的病毒。此外,我们报告了糖皮质激素抑制免疫应答的CD8 + T细胞特异性机制。这些发现有助于解释遭受心理压力的个体的HSV发病率和病理学增加。

【作者】Ashcraft, Kathleen A.;

【作者单位】The Pennsylvania State University.;

【年(卷),期】2010(),

【年度】2010

【页码】448 p.

【总页数】448

【原文格式】PDF

【正文语种】eng

【中图分类】

【关键词】

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