Identification de médicaments bioaccumulables dans les effluents hospitaliers et étude de leur écotoxicité

摘要

La découverte de La présence de médicaments dans les eaux de surface est relativement récente. Le nombre très élevé de molécules pharmaceutiques (en ville ou à l'hôpital] pose la question de la pertinence des médicaments à étudier en priorité. Dans le but d'étudier l'impact des rejets en médicaments sur les écosystèmes aquatiques, il nous a semblé important d'intégrer la bioaccumulation comme facteur discriminant, compte tenu de ses conséquences potentiellement très importantes. Sur 966 molécules pharmaceutiques consommées aux Hospices civils de Lyon, une première liste de 70 molécules prioritaires a été établie, qui a été par la suite réduite à 14 d'entre elles, jugées particulièrement à risque pour les écosystèmes aquatiques. Toutes les classes thérapeutiques sont représentées, notamment des médicaments très utilisés comme ceux à tropisme cardiaque et des antibiotiques. D'autres médicaments, moins consommés, sont également à surveiller comme les hormones sexuelles féminines et certains anti-cancéreux. Notre premier choix d'étude expérimentale s'est porté ensuite sur le mitotane (anticancéreux) en considérant plusieurs paramètres : son facteur de bioconcentration très élevé (FBC de 7 330), la quasi-absence de données écotoxicolo-giques et, enfin, une très grande proximité structurale avec le DDT. Afin d'étudier la toxicité du mitotane sur un modèle animal représentatif de l'écosystème aquatique, nous avons utilisé une approche in vitro sur des lignées cellulaires de poisson. Celles-ci ont été utilisées comme un modèle du milieu intérieur du poisson avec les concentrations d'exposition reflétant les concentrations intra-organisme. Deux paramètres de toxicité ont été suivis : la cytotoxicité [via la mort cellulaire) et la génotoxicité [via la mesure des dommages primaires à l'ADN). Pour le scénario étudié, les valeurs critiques obtenues pour la cytotoxicité (CL10 à 6 ug/L pour la lignée de cellules branchiales RTG-W1 et à 18 ug/L pour la lignée PLHC-1 issues d'un hépatocarcinome) sont supérieures aux concentrations d'exposition intracellulaires calculées. Sur la base de ce paramètre, le risque encouru semble donc limité pour le scénario étudié. Cependant, les premiers résultats obtenus pour la génotoxicité mettent en évidence des concentrations d'effet beaucoup plus faibles, proches d'une réalité environnementale. Des expérimentations complémentaires sont en cours pour confirmer ce dernier résultat. Au final, on peut conclure sur l'intérêt de la prise en compte de la bioaccumulation pour l'évaluation des risques liés aux molécules médicamenteuses. Par ailleurs, l'utilisation des cultures cellulaires comme modèle du milieu intérieur du poisson semble être un outil prometteur, sensible et adapté au screening de ces mêmes molécules.%The discovery of drugs in surface waters is relatively recent. The huge number of molecules (in a city or in hospital) raises the issue of appropriate choice of drugs for priority consideration. In order to study the impact of released drugs on aquatic ecosystems, it is important to consider bioaccu-mulation as a discriminating parameter. On this basis, among 966 medications prescribed at the Hospices Civils de Lyon, we identified 14 of them, which could represent a critical risk toward aquatics ecosystems, especially during chronic exposure to low concentration. In this group, many therapeutic classes are represented, including widely used drugs such as cardiac tro-pism and antibiotics. Other compounds, although less consumed in terms of tonnage should be examined, such as the female sex hormones and anti-cancer drugs. Several factors led us to choose mitotane to be studied at first : a very high BCF (7330), no available ecotoxicological data and a very close structural similarity with the DDT insecticide. In order to study the impact of mitotane on an aquatic animal model, we chose an in vitro approach using fish cell lines as a model of the fish internal environment. Therefore, cell culture exposurernlevels were considered as reflecting the internal mitotane concentrations to which the animal is exposed once the drug is concentrated in its tissues. Two parameters of toxicity were studied on the basis of dose-effect relationships : cyto-toxicity [via cell death) and genotoxicity {via DNA primary damages). The threshold cytotoxicity (LC10 at 6 ug/L for the gill cell line RTG-W1 and 18 ug/L for PLHC-1, an hepatocarcinoma originating cell line) are much higher than concentrations that could be observed in the aquatic environment. Thus, using this parameter, the risk for fish exposed at realistic environmental concentration seems very limited. However, with our first results when considering genotoxicity as the toxicity markers much lower active concentrations were found, suggesting a risk of somatic mutations at level close to the plausible environmental reality. Additional studies are presently in progress in order to confirm these first results. The use of cell cultures as a model for the fish internal environment seems promising and appears to be a sensitive tool well adapted to the toxicity screening of many molecules present in the environment.