风湿病人群硫唑嘌呤代谢酶基因型与药物耐受性的关系

摘要

目的探讨风湿病患者硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因型与硫唑嘌呤耐受性的关系。方法采用等位基因特异性的聚合酶链反应（AS-PCR）方法和聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测200例风湿病患者4种常见 TPMT 突变等位基因 TPMT*2（G238C）、TPMT*3A（A719G/G460A）、TPMT*3B（G460A）和 TPMT*3C（A719G）。194例患者使用了硫唑嘌呤（剂量50～150 mg/d）,并随访观察3个月。结果在200例风湿病患者中检测到4例 TPMT*3C 杂合子,没有检测到 TPMT*2、TPMT*3B、TPMT*3A 型突变。基因型频率:野生型基因纯合子为98%,杂合子 TPMT*1/TPMT*3C 为2%。风湿病患者突变等位基因频率为1%。4例 TPMT*3C 杂合子 TPMT 活性平均值为（2.4±1.2）U/ml 红细胞,196例野生型基因纯合子 TPMT 活性平均值为（12.2±6.8）U/ml 红细胞。TPMT*3C 杂合子的酶活性均值显著低于野生型基因纯合子,差异有统计学意义。194例使用硫唑嘌呤的患者中18例出现骨髓抑制,2例为严重造血系统危象,6例合并出现肝功能损害。4例TPMT*3C 杂合子患者除1例未使用硫唑嘌呤外,其余3例均在用药后1个月内出现骨髓抑制,包括2例严重造血系统危象。结论存在 TPMT 突变等位基因的患者对硫唑嘌呤不耐受,可能发生严重造血系统危象。在用药前检测 TPMT 基因型对提高治疗的安全性有重要意义。