4-苯基丁酸类似物的设计合成及对PC12细胞内质网应激与过度自噬的抑制作用

摘要

目的:设计合成4-苯基丁酸(PBA)类似物并探究其对PC12细胞内质网应激(ERS)和过度自噬的双重抑制作用.方法:以PBA为母核,设计合成了11个PBA类似物(A1-A11),通过1H NMR、13C NMR、MS确证化学结构,采用MTT法分析化合物A1-A11对毒胡萝卜素(TG)诱导的PC12细胞ERS损伤模型和H2O2诱导的PC12细胞过度自噬损伤模型中细胞的保护作用;Western blot法检测ERS的标志蛋白葡萄糖调节蛋白78(GRP78)和自噬标志蛋白LC3Ⅱ/I和Beclin-1表达水平.结果:共合成了11个PBA类似物,其中A3、A7、A9-A11为新化合物.MTT法结果表明,PBA类似物A1对TG诱导的ERS损伤细胞具有保护作用(P<0.05).A1、A2、A4和A6-A10对H2O2诱导的过度自噬损伤细胞均有良好的保护活性(P<0.05).Western blot检测结果表明,A1能显著抑制ERS标志性蛋白GRP78、自噬标志性蛋白LC3Ⅱ/I和Beclin-1的表达水平(P<0.05).结论:与PBA相比,设计合成的化合物A1对ERS和过度自噬的损伤细胞具有最强的双重保护作用.