基质金属蛋白酶对大鼠慢性阻塞性肺病模型气道细胞外基质重塑的作用及影响因素

摘要

目的:研究基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制剂(TIMP-1)在慢性阻塞性肺病(COPD)大鼠模型气道细胞外基质重塑中的作用及N-乙酰半胱氨酸(NAC)、蛋白激酶C抑制剂H7及转移生长因子(TGF-β)单抗干预的影响.方法:Wistar大鼠随机分为(1)对照组;(2)COPD模型组,采用熏香烟加气管注小量内毒素法复制COPD模型;(3)NAC干预组(NAC组);(4)H7干预组(H7组);(5)TGF-β单抗干预组.观察各组病理形态学改变;生化法测定支气管肺组织羟脯氨酸含量;免疫组化法和RT-PCR法测支气管肺组织MMP-9、2及TIMP-1,以及TGF-βⅠ、Ⅱ受体的表达;SDA-PAGE明胶酶谱学测定支气管肺组织MMPs酶活性.结果:模型组气道壁以Ⅰ型胶原为主的细胞外基质及羟脯氨酸含量较对照组显著增多,NAC组及TGF-β单抗组较模型组显著减少,H7组羟脯氨酸含量较模型组显著增多.模型组MMP-9、2及TIMP-1,以及TGF-βⅠ、Ⅱ受体在气道上皮、肺泡巨噬细胞、肺血管内皮细胞等细胞中蛋白和(或)mRNA表达显著增强,72 kdMMP-2及92 kdMMP-9酶原活性显著增高,三个干预组MMP-2、9及TIMP-1的蛋白及mRNA表达较模型组显著减弱,72 kdMMP-2及92 kdMMP-9酶原活性显著减低,三个干预组TGF-βⅠ、Ⅱ受体亦较模型组有不同程度减弱.结论:以Ⅰ型胶原为主的细胞外基质显著增生是COPD气道重塑的重要病理改变.COPD气道细胞外基质降解及合成代谢异常活跃与气道细胞外基质重塑密切相关;NAC可对MMP-9/TIMP-1的失衡起调节作用,其表达及功能在一定程度上依赖PKC信号传导途径.抑制TGF-β传导通路可能使胶原等细胞外基质降解及合成减少.