氯米帕明在体外人肝微粒体中的氮位去甲基代谢(英文)

摘要

采用人肝微粒体应用酶促动力学分析，观察特异性细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）抑制剂对氯米帕明（ＣＩＭ） Ｎ－去甲基代谢的作用以及ＣＩＭ 去甲基代谢与Ｓ－美芬妥英４′－羟化代谢的相关性，以阐明参与ＣＩＭ Ｎ－去甲基代谢的ＣＹＰ４５０ 的种类， 性质及其在代谢中的作用． 酶促动力学分析结果表明有高亲和力酶及具有底物别构激活特性的低亲和力酶参与了ＣＩＭ 的Ｎ－去甲基代谢． 抑制实验结果表明ＣＹＰ１Ａ２ 特异性抑制剂呋拉茶碱（Ｆｕｒ）主要抑制低浓度ＣＩＭ 的去甲基代谢，ＣＹＰ３Ａ４ 特异性抑制剂醋竹桃霉素（ＴＡＯ）主要抑制高浓度ＣＩＭ 去甲基代谢． 相关实验发现３ μｍ ｏｌ·Ｌ－ １ ＣＩＭ 代谢生成Ｎ－去甲基ＣＩＭ 的速率与２００ μｍ ｏｌ·Ｌ－ １ Ｓ－美芬妥英生成４′－羟基美芬妥英的速率无显著相关性， 提示ＣＹＰ２Ｃ１９ 对于催化人肝微粒体中ＣＩＭ 的去甲基代谢仅起较为次要或很小的作用． 结果表明，ＣＹＰ１Ａ２ 主要参与低浓度ＣＩＭ 在体外人肝微粒体Ｎ－去甲基代谢，ＣＹＰ３Ａ４ 因其底物激活特性主要在高浓度ＣＩＭ的去甲基代谢中起作用，ＣＹＰ２Ｃ１９ 则作用很小．