金属离子在阿尔茨海默病发病机制的作用

摘要

现有研究表明,大脑中金属离子动态平衡的改变与阿尔茨海默病(AD)的形成和病理改变密切相关。AD患者大脑神经元外出现的淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成老年斑,伴有金属离子浓度升高异常。AD的其他病理特征,如神经元纤维缠结、神经元丢失、神经突触可塑性降低等也与金属离子有关。金属离子平衡紊乱已被认为是AD发病机制中的重要因素之一。大脑中的Fe3+,Cu2+和Zn2+参与突触神经活性,维持各种金属蛋白的生物学功能,Ca2+是普遍存在的第二信使,这些金属离子在脑内的稳态平衡对于维持大脑正常生理功能至关重要。本文对铁、铜、锌、钙等金属离子在AD发病机制中的作用从以下4个方面进行了系统性综述。(1)金属离子与蛋白异常:多项研究表明,铁、铜、锌、钙等金属离子等在不同脑区的错误沉积可促进Aβ的聚集与tau蛋白的过度磷酸化,而相关金属转运蛋白的异常是导致金属离子在脑中错误分布的关键因素。(2)金属离子与氧化应激:神经元对破坏性自由基的攻击极为敏感,AD患者大脑中存在的病变(如DNA损伤、蛋白质氧化、脂质过氧化和高级糖基化终产物),通常与自由基的攻击和金属离子失衡相关。金属离子失衡可引起氧化应激,使神经元中tau蛋白磷酸化、Aβ沉积,神经细胞受损、神经纤维交联等,与AD发病关系密切。(3)金属离子与细胞自噬:由于过度刺激的自噬和损耗造成细胞过度损伤以致细胞死亡,这是AD的标志。自噬-溶酶体缺陷发生在AD发病早期,被认为是AD发病的重要原因之一。溶酶体降解蛋白依赖于其内部的水解酶,抑制溶酶体蛋白水解酶活性,同时增加自噬囊泡的数量,降解异常蛋白沉积和损伤细胞。因此自噬可能成为改善AD神经元发病机制的潜在治疗靶点。(4)金属离子与神经突触:突触丢失是AD的病理特征之一。突触结构功能改变造成的神经系统紊乱会导致认知功能的障碍,且突触密度下降与AD认知功能障碍减退程度明显相关。而金属离子稳态对维持突触功能至关重要。综上所述,金属离子的作用在AD的发病机制中至关重要,所以近年来金属离子在AD发病机制中所起的作用也越来越受关注。金属离子螯合剂可能会减轻AD患者的病理特征,这些研究和发现将为治疗AD提供新的研究方向和思路。