斯皮诺素通过减轻炎症改善阿尔茨海默病

摘要

目的阿尔茨海默病(AD)是以记忆障碍和学习认知损伤为特征的慢性神经退行性疾病。目前为止,AD的确切发病机制并未完全阐明,主要有β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积学说、氧化应激学说、神经炎症学说和细胞凋亡学说等。近年来大量研究发现,神经炎症在AD症的发生发展中起着重要作用,脑内慢性炎症反应是AD的病理特征之一,Aβ沉积激活神经胶质细胞释放促炎因子,如白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和一氧化氮(NO)等,进而损伤周围神经元,引起突触丢失和细胞凋亡,最终导致学习记忆功能受损。减轻炎症被认为是改善甚至是治疗AD症的重要途经之一。斯皮诺素(spinosin),属于黄酮类化合物,是酸枣仁(ZiziphiSpinosaeSemen)中主要活性成分之一。本文先在化学角度研究了斯皮诺素对Aβ聚集的影响,又在小鼠海马脑片上探讨了其改善AD的机制。方法和结果37℃孵育96 h产生的Aβ25-35聚集体与新鲜配制的Aβ25-35单体相比,粒径显著增大;斯皮诺素(终浓度为30μmol·L-1)与Aβ单体一起孵育后,粒径明显降低,表明斯皮诺素缓解Aβ25-35的聚集。Aβ25-35(5μmol·L-1)组炎症因子IL-1β和PGE-2含量显著升高;在脑片上预给药斯皮诺素0.5 h(终浓度为30μmol·L-1),该2种炎症因子的含量降低至接近对照组。COX-2蛋白可以降解2-花生四烯酸甘油从而产生PGE-2。本研究检测了各组COX-2蛋白表达。结果显示,斯皮诺素抑制Aβ25-35引起的COX-2蛋白的过表达。随后研究了斯皮诺素对促凋亡蛋白Bax的作用。Aβ25-35处理海马脑片后,上调Bax蛋白表达,增加细胞凋亡;用斯皮诺素预保护后,Bax蛋白表达显著下降,抑制Aβ25-35引起的细胞凋亡。长时程增强(LTP)是反应学习记忆的主要指标之一。采用膜片钳技术,记录兴奋性突触后场电位,研究斯皮诺素对Aβ25-35引起的学习记忆障的改善作用。用斯皮诺素预保护后,LTP比例从Aβ25-35组的108%回升至与对照组的147%,对照组为142%。表明斯皮诺素对Aβ25-35诱导的学习记忆障碍有改善作用。结论斯皮诺素通过抑制COX-2蛋白过表达,减轻炎症,减少细胞凋亡,改善AD症状。