兔血浆中纳曲酮LC-MS/MS分析方法的建立及其在纳曲酮-3-O-辛酸酯药动学研究中的应用

摘要

目的 建立快速灵敏的液相色谱-串联质谱法,研究纳曲酮-3-O-辛酸酯在兔体内的药动学.方法 纳曲酮辛酸酯进入体内后可快速水解为纳曲酮,因此纳曲酮-3-O-辛酸酯在兔体内的药动学参数可基于纳曲酮的血浆样品浓度检测而获得.血浆样品预处理采用甲基叔丁基醚液液萃取方法,以纳洛酮为内标.采用Agilent Zorbax SB-C18(100 mm×2.1 mm,3.5μm)型色谱柱,以甲醇/0.1％甲酸水溶液(50:50,V/V)作为流动相,流速0.2 mL·min-1;正离子多反应监测模式:纳曲酮(m/z 342.2→324.1),内标纳洛酮(m/z 328.1→310.2);选用12只新西兰大耳白兔,分别im给予等摩尔剂量的纳曲酮和纳曲酮-3-O-辛酸酯,于给药前及给药后不同时间点取血,所得的血药浓度数据采用非房室模型计算主要药动学参数.结果 血浆内源性物质均不干扰样品峰,建立的LC-MS/MS体内分析测定方法的绝对回收率>76％,线性范围为0.5～100μg·L-1(r 2>0.999).兔im给予纳曲酮1.0 mg·kg-1后纳曲酮的主要药动学参数为:Tmax为(6.7±2.6)min,Cmax为(681±153)μg·L-1,T1/2为(40.0±7.5)min,AUC0-t为(25850±4642)μg·min·L-1,MRTtn为(43.7±6.1)min.兔im给予等摩尔剂量的纳曲酮辛酸酯1.2 mg·kg-1后,纳曲酮的主要药动学参数为:Tmax为(240.0±120.0)min,Cmax为(61.3±10.6)μg·L-1,T1/2为(295.7±133.0)min,AUC0-t为(30650±6775)μg·min·L-1,MRTtn为(406.1±5.0)min.结论 本研究建立的LC-MS/MS方法灵敏度高,适用于纳曲酮-3-O-辛酸酯的药动学研究.与im等摩尔剂量的纳曲酮相比,纳曲酮-3-O-辛酸酯的达峰时间和半衰期显著延长,达峰浓度显著降低.