重组热激蛋白65-黏蛋白1融合蛋白疫苗的临床前药代动力学

摘要

目的 研究重组抗肿瘤融合蛋白疫苗热激蛋白65-黏蛋白1(HSP65-MUC1)在恒河猴和荷瘤小鼠体内的药代动力学.方法 采用放射性125I标记HSP65-MUC1,6只恒河猴随机分为iv与sc 40μg·kg1-组,sc 40 μg·kg-1组同时设为重复给药组,每2周给药1次,共3次.sc组恒河猴sc给予[125I]HSP65-MUC1 40 μg·kg-1后,于每次给药后0,1,2,4,8,12,24,36,48和72 h采集血样,iv组恒河猴iv给予[125I]HSP65-MUC1 40μg·kg-1后,于0,1,5,15,30,45 min和1,2,3,4,8,12,24 h时采集血样,应用分子排阻色谱法测定[125I]HSP65-MUC1血清中的浓度.25只荷瘤小鼠随机分为0.5,1.5,4,8和24 h给药组,小鼠在sc给予[125I]HSP65-MUC1 550 μg·kg-1后,分别于设定时间取得各组织血清和尿液;采用三氯乙酸沉淀法测定[125I]HSP65-MUG1肝、肾和肺等组织中的含量.结果 恒河猴sc给予HSP65-MUC1后绝对生物利用度为38.33%.恒河猴重复给药3次后血药谷浓度未见增高,蓄积因子(AUC3/AUC1)=1.17±0.25,与第一次给药相比无统计学差异.荷瘤小鼠sc给予HSP65-MUC1后组织分布有明显特点,浓度最高部位在局部引流淋巴结.在其他免疫组织如胸腺和脾中浓度虽不高,但达峰后下降趋势较缓慢.而在血液和其他血容量大的组织如心,肝,肺中浓度并不高,且达峰浓度后浓度下降很陕.在肿瘤组织中浓度也较低.该疫苗主要经肾排泄.结论 恒河猴sc给予HSP65-MUC1后生物利用度为38.33%,重复给药后疫苗在体内无蓄积.荷瘤小鼠sc后疫苗在局部引流淋巴结含量最高,在肿瘤组织中含量不高.该疫苗在免疫学组织如胸腺和脾中达峰浓度后的下降趋势较缓慢.