含丙二酰胺结构片段的硫醇类HDAC抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

摘要

目的 设计并合成含丙二酰胺结构片段的硫醇类HDAC抑制剂,评价其体外抗肿瘤细胞增殖活性及组蛋白去乙酰化酶抑制活性.方法 以丙二酸二乙酯和1,5(6)-二溴戊(己)烷为原料,经C-烷基化、水解、缩合、亲核取代、水解共5步反应合成目标化合物;以伏立诺他为阳性对照药,分别采用MTT法和台盼蓝染色法考察了目标化合物对人乳腺癌细胞MCF-7和人急性早幼粒白血病细胞HL-60细胞株的抗增殖活性;并测试了部分化合物在10 μmol· L-1浓度下的抑酶活性.结果与结论 共合成21个未见文献报道的新化合物,结构经1H-NMR、M和IR确证;化合物Ⅲa-8、Ⅲa-11、Ⅲa-12、Ⅲa-13和Ⅲa-14的体外抗乳腺癌活性好于伏立诺他,其中Ⅲa-12的活性最强,IC50值为4.28 μmol·L-1,化合物Ⅲa-8的体外抗白血病细胞活性最强,GI50值为6.85 μmol·L-1;Ⅲa系列化合物在10 μmol· L-1时的酶抑制率为59％～ 77％,而其相应的硫酯化合物没有表现出明显的酶抑制活性(抑制率＜5％),说明硫酯类化合物不能直接与酶发生相互作用,而其水解产物具有一定的酶抑制活性.