法尼酯X受体激动剂GW4064减轻小鼠脓毒症诱导的炎症反应和急性肾损伤

摘要

目的利用小鼠脓毒症体内外模型,探讨法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)对脓毒症诱导的炎症反应和急性肾损伤的干预作用。方法构建小鼠脓毒症模型,并随机分为4组:生理盐水(normal saline,NS)组、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)组、LPS+溶剂对照组(dimethyl sulfoxide,DMSO)和LPS+FXR激动剂(GW4064)组,每组5~8只。LPS组小鼠腹腔注射LPS(10 mg/kg),NS组小鼠腹腔注射等量生理盐水,后2组分别在LPS注射前5 d连续腹腔注射GW4064或DMSO。LPS注射后24 h留取血和肾脏标本,检测肾功能和炎症因子表达。在体外,利用LPS处理小鼠原代肾小管上皮细胞,分为4组:NS组、LPS组、LPS+溶剂对照组和LPS+GW4064组,RT-PCR测定上皮细胞促炎因子表达。结果在小鼠脓毒症模型中,与NS对照组相比,LPS组小鼠肾脏促炎细胞因子白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)、趋化因子配体2(C-C motif chemokine ligand 2,CCL2)表达显著上调(P<0.01),血肌酐明显升高(P<0.01);与LPS组和溶剂对照组小鼠相比,GW4064干预组血肌酐明显下降,肾脏病理损伤减轻,促炎细胞因子IL-6、CCL2表达下调。同时,LPS抑制肾脏FXR蛋白和FXR mRNA表达(P<0.05)。在小鼠体外实验中,LPS呈剂量依赖性抑制肾小管上皮细胞FXR表达(P<0.05);与LPS组和溶剂对照组相比,GW4064干预组可明显抑制肾小管上皮细胞促炎因子IL-6和CCL2表达(P<0.05)。结论LPS可抑制肾脏FXR表达,FXR激活可减少LPS诱导的肾小管上皮细胞促炎因子生成,减轻肾脏炎症反应和急性肾损伤。