DCAF13通过ATM/P53依赖的DNA损伤反应调控皮层发育

摘要

神经系统发育过程中,神经前体细胞的快速增殖会导致复制压力,引起内源性DNA损伤。DNA损伤信号激活引起细胞周期停滞,并允许DNA修复或通过启动凋亡来消除受损细胞。DNA损伤修复失调或缺失会导致严重的神经系统发育缺陷。Dcaf13是E3泛素连接酶CUL4-DDB1的底物识别受体,参与早期胚胎发育。本研究首次揭示DCAF13与神经发育的关系,解析了DCAF13在神经系统发育中扮演的角色。结果显示,神经前体细胞中特异性敲除Dcaf13小鼠大脑皮层中增殖细胞减少,凋亡细胞增加,细胞周期时程改变。通过整合胎鼠大脑皮层表型分析和基因、蛋白差异表达谱分析发现,DCAF13通过DNA损伤反应调控神经前体细胞增殖和分化。进一步研究证实DCAF13通过泛素化途径降解ATM以维持ATM在神经前体细胞中的蛋白丰度。p53作为DNA损伤反应激活后,ATM磷酸化的下游底物,在Dcaf13缺失小鼠的大脑皮层中引起神经前体细胞凋亡。通过敲除Trp53能够拯救神经前体细胞凋亡和皮层发育缺失的表型,仔鼠出生存活。这进一步说明Dcaf13缺失引起的皮层发育缺陷是由p53促凋亡作用导致的。