Effet protecteur de PC1/3 dans le choc septique induit par le LPS.

摘要

Dans les voies de secretion cellulaire, on retrouve une famille d'endoproteases, les pro-proteines convertases (PCs), impliquees dans la maturation de precurseurs proteiques en produits actifs. Un des membres de la famille des PCs, la PC1/3, a ete bien connue pour son expression preferentielle dans le systeme nerveux central et dans le systeme endocrinien. En raison de son expression tissu specifique, cette enzyme a ete bien connue pour le clivage de pro-hormones et de pro-neuropeptides dans les voies de secretion cellulaire regulees. Dernierement, des etudes ont montre la co-localisation de PC1/3, et de ses substrats, dans les cellules du systeme immunitaire. Cette decouverte supporte l'idee d'une communication bidirectionnelle entre le systeme immunitaire et le systeme neuroendocrinien. Ceci nous amene a poser la question suivante: quel role joue PC1/3 dans cette communication? Pour repondre a cette question, diverses experiences ont ete effectuees avec des souris PC1/3 KO ainsi qu'avec deux autres modeles: les souris PC2 KO et PC7 KO. Premierement, des courbes de survie ont ete effectuees avec les trois types de souris transgeniques. Nous avons reussi a montrer que l'injection de LPS, un ligand du recepteur TLR4 implique dans la reponse immunitaire innee, causait la mort prematuree des souris PC1/3 KO comparativement a la souche sauvage. Ce resultat montre que PC1/3 joue un role protecteur dans la pathologie du choc septique et ce en modulant l'expression de facteurs immunologiques. En effet, le profil de cytokines a montre une plus grande production de ces mediateurs de l'inflammation chez les souris PC1/3 KO comparativement aux souris de type sauvage. De plus, nous avons montre que la difference observee entre la concentration plasmatique des cytokines des souris WT et celle des PC1/3 KO etait egalement conservee dans la relache par les macrophages provenant de ces memes souris. Outre les cytokines, d'autres mediateurs ont ete aussi impliques dans l'inflammation dont le NO. Le NO est un gaz produit par une enzyme inductible sensible au LPS, la iNOS. Nous avons determine que l'expression de la iNOS etait augmentee chez les souris PC1/3 KO stimulees au LPS comparativement aux souris de type sauvage. En conclusion, la presence de PC1/3 dans les cellules immunitaires pourrait avoir de grandes repercussions sur les parametres hemodynamiques et cardiovasculaires suite au declenchement d'une infection. Ceci pourrait expliquer les consequences des infections severes menant au choc septique.