GSTP1基因多态性与非小细胞肺癌遗传易感性及化疗敏感性研究

摘要

肿瘤的发生和发展是多因素共同作用的结果，是机体的内因与环境外因交互作用的结果。流行病学资料发现个体之间存在患癌差异性，这种差异性被称为肿瘤遗传易感性。而基因多态性是其重要物质基础。研究肿瘤易感基因的多态性，有助于寻找用于肿痛高危个体筛查和早期诊断的生物标志物。 化疗是治疗恶性肿痛的重要手段之一。临床资料显示，患痛个体对化疗反应不一，有者敏感，有者耐药。这种个体之间存在的化疗疗效差异被称为化疗敏感性。患癌个体对化疗的敏感性是肿瘤个体化治疗的生物学基础。研究肿瘤化疗敏感性可以为个体化治疗提供科学依据。 谷胱甘肽转硫酶类(GST)属于11相代谢酶，是一组具有多种生理功能的蛋白质，参与机体解毒作用的超基因家族，它能催化机体内有害极性化合物与谷胱甘肽结合，防止机体DNA损害，还可由非酶结合方式将体内各种潜在毒性化学药物从体内排出，从而达到解毒目的。由于基因多态使GST缺乏或活性低下可能导致宿主对一些毒物和致痛物作用的敏感性增高，从而增加肿瘤发生的遗传危险性。谷胱甘肽转硫酶(GST)主要包括4个家族：A、M、T、P。GSTP1基凶定位于染色体11ql3，含有7个外显子和6个内含子，外显子5(Ile 105yVal)和外显(Ala114y Val)存在多态性。由于GSTPI与一些人类环境致辞癌剂的体内代谢反应有关，其基因多态不同表现型与各种肿瘤感性之间的关系越来越多地受到关注。同时，谷胱甘肽转硫酶参与机体解毒，还与肿瘤细胞多药耐药密切相关，GSTP1在．GST20多种同工酶中与肿瘤耐药的关系尤为密切。因此，其基因多态不同表现型与肿瘤患者化疗敏感间的关系也越来越多地受到关注。 肺癌是发病率最高的恶性肿瘤，也是死亡率第一位的恶性肿瘤，其发病机制尚未完全明确。吸烟、环境污染等被认为是肺癌的危险因素，尽管绝大多数肺癌的发生与这些因素相关，但是仅有15％的吸烟者最终发生肺癌，产生这一结果的原因与个体肿瘤易感性有关，即个体对环境致癌物致癌的易患性不同，肺癌遗传易感性研究对于阐明肺癌发病机制有重要意义。80％的肺癌为非小细胞肺癌，化疗是治疗非小细胞肺癌重要手段之一。目前非小细胞肺癌一线化疗方案包括NP、GP、TP等，临床发现有些非小细胞肺癌患者对其不敏感，且药物本身具有细胞毒性，致使某些病人在接受化疗后不但肿瘤没有得到有效控制，反而因许多不良反应，影响病人生活质量。非小细胞肺癌化疗敏感性研究对于实施个体化治疗具有重要意义。 目的：探讨II相代谢酶谷胱甘肽转硫酶GSTP1基因(105位点)多态性与非小细胞肺癌遗传易感性以及和非小细胞肺癌化疗敏感性关系，旨在寻找出肺癌潜在危险因素，为肺癌高危人群的筛查和预防控制提供科学依据，为肿瘤个体化治疗提供科学依据。 方法: 非小细胞肺癌患者和正常人共204例，采用多聚酶链反应一限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测外周血DNA GSTP1105位点的多态性；102例非小细胞肺癌患者选择NP方案化疗，化疗两周期后评价疗效。 结果: 1、GSTP1基因多态频率分布及其与非小细胞肺癌发病风险：非小细胞肺癌患者样本中GSTP1105位点G/G、A/G、A/A基因型分布频率分别为1.96％、35.29％和162.75％。对照组中GSTP1105位点G/G、A/G、A/A基因型分布频率分别为2.92％、34.31％和62.75％。以A/A基因型为参照组与G/G、A/G两种基因型比较，其分布频率无统计学意义。 2、GSTP1基因多态频率分布及其与非小细胞肺癌化疗敏感性：非小细胞肺癌患者按照性别、年龄、病理类型及临床分期1：1配比后，化疗敏感组GSTP1105位点G/G、A/G、A/A基因型分布频率分别为7.14％，39.29％和53.57％。非敏感组中GSTP1105位点G/G、A/G、A/A基因型分布频率分别为0％、21.43％和178.57％。以A/A基因型为参照组与其它两种基因型比较，敏感组G/G+A/G分布频率(46.47％)高于非敏感组G/G+A/G分布频率(21.43％)，有统计学意义。 结论： 1、 GSTP1105位点多态性和非小细胞肺癌发病风险无明显关联。 2、携带GSTP1105位点A/G或G/G基因型非小细胞肺癌患者，应用NP方案化疗敏感性高于携带A/A基因型患者。

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综述：肿瘤化疗多药耐药机制与逆转制

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