基于小分子结构预测可能作用受体方法研究

摘要

小分子直接作用受体的预测在药物设计、化学生物学等领域有着重要应用价值。传统实验测定获得了不同蛋白质作用受体的大量配体活性数据，被收集在欧洲生物信息学中心ChEMBL数据库和其它数据库中，如BindingDB和PubChem。但在计算机辅助药物设计和研究小分子对生物网络通路的调控作用等工作中，经常遇到未有实验报道的小分子和作用受体信息；基于知识数据库的机器学习方法可用来快速预测小分子作用受体，聚焦研究重点，提高研发效率。
　　有研究表明银莲花素A、毛兰素、卡瓦胡椒素A/B/C能有效抑制肿瘤细胞生长。对银莲花素A、毛兰素、卡瓦胡椒素 A/B/C进行结构相似性检索和子结构检索，筛选出的小分子化合物按照作用受体分为作用受体类，对每个作用受体类的分子数进行统计排序，视分子数量较多的为可能的作用受体。通过对预测的作用受体进行分析发现，这些预测的可能作用受体大多都是癌症相关的作用受体。通过结构相似性和子结构检索筛选统计的方法能较好的预测分子可能的作用受体。
　　根据作用受体已知配体，采用朴素贝叶斯分类方法，建立基于分子指纹的预测模型。该模型应用在DUD(Directory of Useful Decoys)数据集测试结果表明，大多数作用受体的真阳性和真阴性预测准确率大多数要高于90％。PubChem数据库作为建模背景，DUD数据集各作用受体类的活性分子作为训练集的活性分子建立朴素贝叶斯分类模型，分类效果优于DUD数据集建立的朴素贝叶斯分类模型。对DUD数据集中40个作用受体建立朴素贝叶斯分类模型并保存，对DUD数据集中所有的活性分子进行作用受体预测测试，DUD数据集40个作用受体类中有31作用受体类的预测准确性大于80％，结果表明，DUD数据集中大多数作用受体类的活性分子都有很好的预测效果。
　　以PubChem数据库建模背景，ChEMBL数据库中ace类小分子化合物作为训练集的活性分子建立朴素贝叶斯分类模型能较好的将DUD数据集ace类的活性分子和非活性分子分开。对ChEMBL数据库中所有分子按照它的作用受体分为作用受体类，对每个作用受体类的化合物小分子进行筛选，并筛除分子数较少的作用类，对筛选后的所有作用类建立朴素贝叶斯分类模型，采用DUD数据集活性分子进行测试，测试表明，模型能较好的预测DUD数据集中大多数作用受体类的小分子化合物作用受体。

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第一章 引言

1.1 研究的背景及问题提出

1.2 国内外研究现状

1.3 本文研究的内容及意义

1.4 本文的创新点

1.5 论文组织结构

第二章 理论基础

2.1 小分子指纹

2.2 分子结构相似性

2.3 朴素贝叶斯分类模型

第三章 研究方法

3.1 分子相似性方法预测可能作用受体

3.2 DUD数据集朴素贝叶斯分类模型

3.3 数据库朴素贝叶斯分类模型

第四章 小分子结构相似性预测可能作用受体

4.1 试验数据

4.2 试验方法

4.3 结果及分析

4.4 讨论

第五章 朴素贝叶斯分类模型

5.1 试验设备与材料

5.2 试验方法

5.3 结果与分析

5.4 分析与讨论

第六章 数据库朴素贝叶斯分类模型

6.1 试验数据

6.2 试验方法

6.3 结构与分析

第七章 结果讨论与展望

7.1 工作总结

7.2 不足与展望

致谢

参考文献

攻读硕士学位期间取得的研究成果