作为LP-PLA2抑制剂的新型含吡唑类化合物的设计、合成与生物活性研究

摘要

近些年来，动脉粥样硬化已经成为威胁人类健康的一个大敌，每年都有上百万人死于动脉粥样硬化和由动脉粥样硬化引发的各种疾病。脂蛋白相关的磷脂酶A2，自从被发现后一度曾被认为是血浆血小板激活因子乙酰水解酶，然而现在科学家把它看做是预测心脑血管病的一个重要的影响因子，同时也成为一个新的设计、合成抑制剂的靶点，开发治疗动脉粥样硬化药物的新途径。它的发现是新世纪初心血管病治疗的一个亮点，因而受到了人们的广泛关注。
　　 脂蛋白相关的磷脂酶A2由巨噬细胞分泌，在血液循环中，绝大多数脂蛋白相关的磷脂酶A2与低密度脂蛋白结合在一起。脂蛋白相关的磷脂酶A2能水解低密度脂蛋白上氧化的软磷脂，生成两种可以导致动脉粥样硬化的危险因子，溶血磷脂酰胆碱和游离的脂肪酸。因此，开发脂蛋白相关的磷脂酶A2抑制剂是一条治疗动脉粥样硬化的可行之路。
　　 脂蛋白相关的磷脂酶A2是治疗动脉粥样的一个潜在的靶点，而由葛兰素史克公司开发Darapladib则是这个靶点的抑制剂中的亮点，它在血浆可以持续的降低脂蛋白相关的磷脂酶A2的活性，并在病人体内起到很好的效果。Darapladib阻碍活性的丝氨酸残基，并有效地降低了脂蛋白相关的磷脂酶A2的活性，在血浆中，它的IC50值为270mmol/L，而且，它是一种弱的sPLA2抑制剂。
　　 在Darapladib的结构基础上，我们通过计算机理论模拟计算，设计、合成了一系列含吡唑类的新型脂蛋白相关的磷脂酶A2抑制剂。我们设计的两种新型的都含有吡唑和嘧啶酮的结构，用较小的吡唑环取代了Darapladib中的苯环，同时拉长了两部分之间的距离，去掉了羰基基团。
　　 最终化合物合成路线经过了详细的优化，并通过核磁氢谱、碳谱和高分辨质谱的验证了化合物的结构，其中一个较难确定结构的中间体化合物，我们获得了它的晶体，并通过晶体衍射确定了其结构。
　　 本论文同时讨论了合成中的不成功的合成路线，仔细解释了其原因。最终化合物的生物活性由天津药物研究药物分子设计重点实验室测试，结果显示所有的化合物都是潜在的Lp-PLA2抑制剂，其中以化合物13b的活性为最好。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 前言

1．1 脂蛋白相关的磷脂酶A2

1．2 现有的Lp-PLA2抑制剂

第二章 目标化合物的设计与合成

第三章 实验部分

3．1 仪器与试剂

3．2 第一类目标化合物的合成

3．3 第二类目标化合物的合成

第四章 结果与讨论

4．1 体外活性测试结果

4．2 结论

参考文献

附图

致谢

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