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三叶草肽Ⅲ(TFF3)调节肠上皮细胞核转录因子NF-κB及其新的负反馈调节子扭蛋白Twist的机制:TFF3与肿瘤坏死因子作用的比较

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综述 NF-κB/Rel蛋白家族的特性及在炎症,凋亡中的调节作用

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目的:核转录因子κB(NF-κB)是调解炎症,免疫等生物过程的中心性核转录因子。它的作用取决于细胞及刺激类型。研究显示细胞外刺激激活的NF-κB,主要受其上游的IKK激酶调控后的IκB降解表达进行调节。激活的NF-κB复合物转入细胞核,与靶基因启动子结合行使其转录调节功能。最近,增长的事实显示:哺乳类细胞中存在NF-κB激活的负性调节通路网络[1-7]。例如:NF-κB的激活不仅导致炎症,存活等相关基因合成上调,也进行NF-κB依赖的NF-κB负性调节子合成及再合成。NF-κB的负性调节通路能够保证细胞内信号的瞬时产生以防止未被调控的NF-κB的激活。在体内,通过终止,阻断前炎症因子诱导的NF-κB活性以限制炎症性损伤是至关重要的。扭蛋白Twist是以螺旋-环式-螺旋为基本结构的转录因子。最近,Sosic等人证明:1)扭蛋白Twist与转录因子NF-κB相互作用;2)在体内,扭蛋白Twist是下调核转录因子NF-κB活性的基本调节子;3)转录因子NF-κB调节扭蛋白Twist表达。所以,扭蛋白是转录因子NF-κB重要的调节蛋白。它在参与NF-κB通路的负性调节及减缓炎症的应答中起到重要的作用。一组研究也显示扭蛋白存在于哺乳类上皮细胞系中,这提示扭蛋白可能参与上皮组织的生理及病理生理调解过程。三叶草肽(TFF)为细胞外肽家族。最初,它们被发现在胃肠道。这个家族的成员肽具有独特的富含半胱氨酸的三叶草肽域,此域赋予TFF具有较强的抗蛋白消化能力。已发现消化道溃疡状态下,TFF家族表达上调[2]。TFF家族主要进行快速表达,以应答炎症及损伤过程。 三叶草肽因子3(TFF3)是哺乳类TFF家族三个成员之一。主要表达在肠粘膜上皮。TFF3的主要组织来源是大肠,小肠组织的杯状细胞。胃肠道最强的TFF3表达主要表现在回,结肠组织远端。某些神经递质及炎症介质能够诱发TFF3分泌表达。研究证明TFF3增强肠上皮细胞的修复,维持粘膜完整性。我们的一些数据显示:TFF3保护肠上皮细胞免于超氧歧化物导致的损伤,TFF3诱导肠上皮细胞NF-κB的激活,并发现TFF3通过调节NF-κB通路,防止肠上皮细胞凋亡。TFF3预处理消化道粘膜能够保护肠上皮细胞免于各种损伤。然而,目前仍然不清楚是否TFF3在肠上皮细胞中调节炎症性应答。在目前这个研究中,我们检测(1)TFF3如何在肠上皮细胞中激活核转录因子NF-κB;(2)是否肠上皮细胞中有扭蛋白表达及TFF3和TNF如何调节核转录因子NF-κB通路的负调节子[22]扭蛋白表达;(3)是否肠上皮细胞中扭蛋白对NF-κB靶向的前炎症性细胞因子,如白介素-8的表达调解起作用。 结论:我们发现三叶草肽TFF3以一个不同于肿瘤坏死因子TNF的机制激活肠上皮细胞核转录因子NF-κB。我们第一次证明肠上皮细胞表达扭蛋白Twist,一个新的核转录因子NF-κB负调节传导通路中的调节子;我们显示TNF诱导的持续性NF-κB激活在肠中诱导扭蛋白Twist的降解,这种作用受蛋白小体的活性调解;相反,通过瞬时激活NF-κB,TFF3上调肠上皮细胞的Twist表达,这个作用受内源性的ERK活性调节。另外,我们显示Twist在NF-κB激活的肠上皮细胞中的白介素-8产生的下调中起到重要作用。进一步理解这些机制对控制与NF-κB激活相关的炎症过程将提供新视野,也将为药业发展新的消化道炎症阻断剂提供新的思路。

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