d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的放大合成、性质研究及d4T-5'-氢亚磷酸酯合成方法研究

摘要

2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧胸苷(d4T)的氢亚磷酸酯中的某些化合物具有很高的抗艾滋病病毒活性和很低的细胞毒性，很有可能发展成为一类新的抗艾滋病药物。Prokrovsky，A．G．等人的研究发现d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯在抗HIV活性和细胞毒性方面都较其母体化合物d4T更优秀。他们已经把d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯做了一期临床实验。d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯很有可能发展成为一个新的治疗艾滋病的药物。因此研究这类化合物的合成方法学、d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的放大合成方法以及性质具有重要的意义。 比较了几种合成d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的方法，考虑原料成本、反应条件、产率和产物纯化等因素，最后选择从三氯化磷和d4T出发，用类Abuzov反应合成d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯。对该反应的条件、以及产物的纯化等方面进行了优化。还对该方法的放大的稳定进行了初步研究，实验证明该方法较适合于放大合成。 此外，用NMR、IR、ESI—MS等手段鉴定了产品d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的结构并初步研究了d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的一些物理性质。还用ESI-MS和HPLC对d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的稳定性进行了初步的研究。发现该化合物在有水接触的条件下保存比较容易变质；但是只要在干燥的环境下保存，即使温度达到60℃也能稳定存在10天以上。 本文还发现和研究了合成d4T-5'-氢亚磷酸酯的一个新方法。本文用缩合法合成了一系列d4T-5'-氢亚磷酸酯。该方法用氯化-2-氯-1，3-二甲基咪唑啉(DMC)为缩合剂，使d4T和相应的醇在干燥的吡啶溶剂里，先后与亚磷酸的两个羟基缩合，以一锅法合成d4T-5'-氢亚磷酸酯。实验发现该方法在室温下就能很好的进行；用该方法不仅能使伯醇和仲醇与d4T和亚磷酸缩合成酯，还能使叔醇和d4T与亚磷酸缩合成酯。该方法具反应时间短，反应条件温和，操作简单，产物易于分离纯化等特点。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章前言

1.1艾滋病简介

1.2艾滋病流行现状

1.3人类免疫缺陷病毒(艾滋病病毒)

1.4艾滋病病毒的结构

1.5艾滋病病毒的复制周期及针对复制过程的药物

1.6逆转录酶及逆转录酶抑制剂

1.7 d4T-5'-氢亚磷酸酯的合成方法

1.8本论文主要工作

第二章d4T-5'氢亚磷酸异丙酯的放大合成及其性质研究

2.1 引言

2.2实验部分

2.2.1仪器与试剂

2.2.2 d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的合成

2.2.3 d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的纯度测定

2.2.4产品对温度的稳定性测试

2.2.5冷冻干燥

2.3结果与讨论

2.3.1 d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的一些物理性质

2.3.2 d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的合成方法改进

2.3.3产品纯度、杂质成分及杂质含量

2.3.4 d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的结构鉴定和波谱性质

2.3.5 d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的合成方法的放大稳定性

2.3.6 d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯的稳定性

2.3.7 d4T-5'-氢亚磷酸异丙酯在水溶液中的分解机理

2.4本章结论

第三章d4T-5'-氢亚磷酸酯合成方法研究

3.1引言

3.2仪器与试剂

3.2.1仪器

3.2.2试剂

3.3实验部分

3.3.1氯化-2-氯-1，3-二甲基咪唑啉(2-chloro-1，3-dimethylimidazolinium Chloride，DMC)的合成

3.3.2 d4T-5'-氢亚磷酸酯的合成

3.4结果与讨论

3.4.1氯化-2-氯-1，3-二甲基咪唑啉(2-chloro-1，3-dimethylimidazolinium Chloride，DMC)的合成

3.4.2 d4T-5'-氢亚磷酸酯的合成

3.5本章结论

参考文献

附录

在学期间的研究成果和发表的学术论文

致 谢