普乐沙福和拉喹莫德的合成研究

摘要

论文在国内外文献阅译的基础上，对抗肿瘤药普乐沙福和抗多发性硬化症药拉喹莫德的合成方法作了综合评述。由于已有文献报道方法各具有不同的缺点和利弊，本研究分别提出了经改进的普乐沙福及拉喹莫德的合成方法，并对实验各个步骤的合成工艺进行优化。
　　普乐沙福(商品名Mozobil)是美国Genzyme公司研发的趋化因子受体4(CXCR4)专一性拮抗剂，它能与G-CSF共同用于造血干/祖细胞的动员，主要用于接受干细胞骨髓移植的非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤（MM)等成年肿瘤患者。论文第一部分主要研究普乐沙福的最佳合成路线及其工艺条件。
　　以二（3-氨基丙基）乙二胺为起始原料，经对甲苯磺酰化、与1，2-二（对甲苯磺酰氧基）乙烷闭环、硫酸脱保护、氢氧化钠碱化制得1，4，8，11-四氮杂环十四烷(cyclam)，制备该中间体的收率最高为53.8％。得到cyclam后，再经N1,N4，N8-三保护、与α，α'-二溴对二甲苯桥连、脱保护制得普乐沙福，后续合成普乐沙福的收率最高为55.7％。因此，整个合成过程总收率为30.0％，经工艺改进后，成本降低，操作简化，收率提高，适合工业化生产。
　　拉喹莫德是一种安全有效的的抗多发性硬化药物，目前正处于临床Ⅲ期试验中，它通过改变细胞因子的平衡实现免疫调节，改善临床症状。论文第二部分主要研究拉喹莫德的最佳合成路线及其工艺条件。
　　以2-氨基-6-氯苯甲酸为起始原料与固体光气进行成环反应，再经甲基化、缩合反应、酰胺化反应制得拉喹莫德。合成拉喹莫德的总收率为48.0％，经工艺改进后，成本降低，操作简化，收率提高，适合工业化生产。
　　本文的条件优化实验主要是从改变反应时间、反应温度、投料摩尔比、改变反应溶剂和反应试剂等方面进行。通过1HNMR、13CNMR、MS等分析方法确证了中间体及最终产品的结构。总体来讲，优化后的工艺具有产品收率高、操作简单、成本低、适合大规模生产的特点。

目录

声明

摘要

第一部分 抗肿瘤药普乐沙福的合成研究

第一章 绪论

1．1 肿瘤的分类及治疗

1．2 传统抗肿瘤药物

1．3 新型抗肿瘤药

1．4 抗肿瘤药物的发展趋势

1．5 封肿瘤药普乐沙福

参考文献

第二章 课题设计

2．1 前言

2．2 文献合成方法评述

2．3 论文路线方法

2．4 本论文的研究内容

第三章 1，4，8，11-四氮杂十四元环(cyclam)的合成研究

3．1 路线设计

3．2 实验部分

3．3 cyclam的合成工艺研究

3．4 本章小结

参考文献

第四章 普乐沙福的合成研究

4．1 路线设计

4．2 实验部分

4．3 普乐沙福的合成工艺改进

4．4 本章小结

参考文献

结论与展望

结论

展望

第二部分 抗多发性硬化症药拉喹莫德的合成研究

第一章 绪论

1．1 多发性硬化药物的研究进展

1．2 目前流行的口服抗多发性硬化药

1．3 抗多发硬化新药拉喹莫德

第二章 课题设计

2．1 前言

2．2 论文路线方法

2．3 本论文研究内容

第三章 拉喹莫德的合成研究

3．1 实验部分

3．2 拉喹莫德的合成工艺探究

3．3 本章小结

参考文献

结论与展望

结论

展望

硕士期间发表论文

致谢

附图