奥美沙坦酯及其重要中间体规模化生产合成工艺研究

摘要

本论文包括了治疗高血压药物奥美沙坦酯的规模化生成工艺研究及其重要中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成工艺改进研究两部分。
　　首先，经过对奥美沙坦酯现有工艺总结对比筛选，选择以4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和4-[2-（三苯甲基四唑-5-基）苯基]苄基溴为起始原料，经过“一锅法”制备得到三苯甲基奥美沙坦酯;再在丙酮水体系中经过低温脱保护反应得到粗品，经过丙酮精制后得到总收率大于60％，单杂小于0.1％，HPLC纯度大于99％，质量优于EP标准的奥美沙坦酯。经过对各反应合成条件及最终产品的精制方法地优化，得到了反应条件温和产品质量收率稳定的规模化生产工艺。
　　其次，经过对现有合成工艺进行总结筛选，选择以酒石酸二乙酯为起始原料，二溴海因为氧化剂，经过氧化反应、环合反应、格氏反应得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，总收率大于50％。优化改进了合成反应条件使反应更趋温和减少了“三废”地产生;改进后的后处理工艺，使产品质量和收率得到较大提高，产品HPLC纯度大于99％，满足了奥美沙坦酯的生产质量要求。

目录

声明

摘要

1．1 引言

1．3 新型血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗剂奥美沙坦酯

1．4 文献报道的奥美沙坦酯的合成路线

1．4．1 合成路线一

1．4．2 合成路线二

1．4．3 合成路线三

1．4．4 合成路线四

1．4．5 合成路线五

1．4．6 合成路线六

1．5 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯合成研究进展

1．6 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯主要合成路线

1．6．1 合成路线一

1．6．2 合成路线二

1．6．3 合成路线三

1．6．4 合成路线四

1．6．5 合成路线五

1．6．6 合成路线六

1．7 课题的选题意义和研究内容

2．1．1 仪器

2．1．2 试剂与原料

2．2 奥美沙坦酯合成实验步骤

2．2．1 合成路线

2．2．2 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(三苯甲基四氮唑-5-基)联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的制备

2．2．3 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2‘-(1H-四唑-5-基)-[1，1’-联苯基]-4-基]]甲基]-1H- 咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(奥美沙坦酯)的制备

2．3 4-(1-羟基-1-甲基乙基、)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯合成实验步骤

2．3．1 合成路线

2．3．2 2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯的制备

2．3．3 4-(1-羟基，1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备

第三章 奥美沙坦酯合成工艺研究结果与讨论

3．1 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(三苯甲基四氮唑-5-基)联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的制备研究

3．1．1 制备化合物(49)反应温度的筛选

3．1．2 制备化合物(49)反应时间的筛选

3．1．3 制备化合物(49)反应溶剂的筛选

3．1．4 制备化合物(49)碱的筛选

3．1．5 制备化合物(49)碱的投料比条件筛选

3．1．6 化合物(10)投料比筛选

3．1．7 制备化合物(11)酯化温度筛选

3．1．8 制备化合物(11)酯化反应时间筛选

3．1．9 制备化合物(11)后处理精制溶剂的筛选

3．1．10 杂质分析

3．1．11 反应液及中间体(11)的HPLC检测条件

3．2 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-[1，1’-联苯基]-4-基]]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(奥美沙坦酯)的制备研究

3．2．1 欧洲药典中奥美沙坦酯成品中的主要杂质

3．2．2 反应溶剂体系的选择

3．2．2 脱保护反应时间的选择

3．2．3 脱保护反应温度的选择

3．2．3 脱保护反应后处理的改进

3．2．4 奥美沙坦酯精制溶剂的选择

3．2．5 杂质分析

3．2．6 脱保护及成品HPLC检测条件

3．3 奥美沙坦酯的结构解析

3．3．1 元素分析

3．3．2 红外光谱(IR)

3．3．3 质谱(MS)

3．3．4 核磁共振谱(1H-NMR)

3．3．5 核磁共振谱(13C-NMR)

3．4 本章小结

第四章 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯合成工艺研究结果与讨论

4．1．1 引发剂的选择

4．1．2 对偶氮二异庚腈用量地研究

4．1．3 制备化合物(41)反应时间地研究

4．1．4 精制溶剂的选择

4．2 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备研究

4．3 结构解析

4．4 本章小结

5．1 结论

5．2 展望

参考文献

附录

致谢