2型糖尿病患者尿液中肾脏损伤标志物的研究

摘要

研究目的：
　　通过对天津市人民医院住院2型糖尿病患者晨尿标本的分析，（1）研究2型糖尿病患者尿液标志物，包括肾小管损伤标志物：α1-微球蛋白(α1-microglobulin,α1-MG)，β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)及肾小球损伤标志物：转铁蛋白(transferrin,TRF)，免疫球蛋白G（immunoglobulin G,IgG)，分别与肾小球滤过率及白蛋白尿之间的关系，从而探讨各尿液标志物在糖尿病肾脏疾病不同分期中的应用价值，以及肾小管损伤在肾脏疾病进展中的作用及意义；（2）根据各标志物在糖尿病肾脏疾病中不同分期中的分析，选择α1-微球蛋白作为肾小管损伤的标志物，计算α1-微球蛋白与尿肌酐比值(α1-microglobulin to creatinine ratio,α1CR)及估计肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate, eGFR），探讨2型糖尿病患者肾小管损伤的发生率以及肾功能下降的发生率，并分析二者的影响因素。
　　研究内容和方法：
　　1.选取天津市人民医院住院2型糖尿病患者252例，同时期年龄、性别均匹配的健康体检者50例作为对照组，收集糖尿病患者及对照组体检的晨尿及血液标本，检测肾小管损伤标志物（α1-MG，β2-MG)）及肾小球损伤标志物（TRF， IgG），计算各标志物与尿肌酐的比值，通过2012 CKD-EPI胱抑素方程计算eGFR，按照KDIGO指南中eGFR在慢性肾脏疾病中的应用，根据eGFR水平将252例2型糖尿病患者分为3组，其中G1组为eGFR≥90 mL/min/1.73 m2(n=94)，肾功能相对正常组；G2组为90 mL/min/1.73 m2>eGFR≥60 mL/min/1.73 m2(n=94)，肾功能轻微降低组；G3组为60mL/min/1.73 m2>eGFR≥30 mL/min/1.73 m2(n=64)，肾功能中度降低组。分析糖尿病患者不同分期中各尿液标志物的异常率，以及各尿液标志物水平与对照组之间的差异，利用多重线性回归分析各标志物水平与eGFR及白蛋白尿之间的相关性。
　　2.选取天津市人民医院住院2型糖尿病患者237例，收集患者晨尿及血液标本，检测尿α1-MG、尿肌酐（Cr）、血胱抑素C（Cystatin C, Cys C)以及糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）等临床指标，计算α1CR及eGFR值，以α1CR≥15mg/g作为α1-MG升高的临界值，肾小管损伤的指标；以eGFR≤60 ml/min/1.73m2作为肾功能下降的指标。根据患者的α1CR水平及eGFR水平统计2型糖尿病患者肾小管损伤及肾功能下降的比例，利用多因素Logistic回归分析肾小管损伤及肾功能下降的的风险因素及危险比(odd ratio, OR)。
　　研究结果：
　　1.在2型糖尿病患者中，不同分期中肾小管损伤标志物α1-MG的异常率均高于尿白蛋白的异常率。G1组患者的尿TRF以及β2-MG的水平明显高于健康体检者的水平；G3组患者所有尿液标志物水平均明显高于G1组、G2组以及健康体检者；2型糖尿病患者的所有尿液标志物水平均随着肾小球滤过率的降低而升高。线性回归分析显示，肾小管损伤标志物与肾小球损伤标志物均与尿白蛋白明显相关（标准β在0.45与0.86之间，均p<0.001）；校正年龄、收缩压、BMI、糖尿病病程、HbA1c以及ACR因素以后，只有肾小管损伤标志物α1-MG（标准β=-0.25，p=0.013）以及β2-MG(标准β=-0.18，p=0.039)与eGFR明显相关。
　　2.237例2型糖尿病患者中α1CR升高者占67.93%，eGFR降低者占35.02%，既有α1CR升高又存在eGFR降低者占30.38%，仅有α1CR升高而eGFR相对正常者占37.55%。二元logistic多因素回归分析显示，肾小管损伤和肾功能下降的影响因素各不相同，其中性别（OR=2.136，p=0.047）、糖尿病病程（OR=1.058， p=0.020）以及尿白蛋白肌酐比值（albumin to creatinine ratio, ACR）（OR=1.008， p=0.007）是引起肾小管损伤的危险因素；而α1CR（OR=1.035，P<0.001）是导致肾功能下降的危险因素。
　　研究结论：
　　1.2型糖尿病患者不同分期中肾小管损伤标志物的异常检出率均较高，尤其是α1-MG的异常率在肾功能相对正常的早期就已经明显升高，甚至高于尿白蛋白的异常率。所有尿液标志物水平均明显高于健康对照组，部分尿液标志物TRF以及β2-MG在eGFR相对正常时就已经明显升高。同时在本研究中，调整了混杂因素后，只有肾小管损伤标志物α1-MG和β2-MG与eGFR具有相关性，并且不受白蛋白尿的影响，这表明肾小管损伤标志物α1-MG和β2-MG与2型糖尿病肾脏功能的降低有着密切的关系，肾小管损伤可能在糖尿病肾脏疾病进展中有着十分重要的作用。
　　2.2型糖尿病患者肾小管损伤的发生率高于肾功能下降发生率，值得注意的是部分患者肾功能正常但已经存在肾小管的损伤，因此临床上在关注肾功能的同时，也应该重视肾小管损伤指标α1-MG的监测。同时本研究显示，导致肾小管损伤和肾功能下降的危险因素各不相同，男性较女性更易发生肾小管的损伤，白蛋白尿是肾小管损伤的风险因素之一；而性别与白蛋白尿并不是肾功能下降的危险因素，只有肾小管损伤是肾功能下降的危险因素。

目录

声明

缩略语/符号说明

前言

研究现状、成果

研究目的、方法

一、T2DM患者尿液标志物与DKD进展的相关性研究

1.1对象和方法

1.2结果

1.3讨论

1.4小结

二、T2DM患者肾小管损伤及肾功能下降风险因素分析

2.1对象和方法

2.2结果

2.3讨论

2.4小结

结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述:糖尿病肾脏尿液标志物的研究进展

致谢

个人简历