氨苯砜海藻酸钠缀合物的设计、制备及释放研究

摘要

氨苯砜（Dapsone，DS）不仅是目前治疗麻风病的首选药物，还可以治疗自身免疫性皮肤病、疟疾、风湿性关节炎、癫痫、肺孢子虫肺炎等多种疾病，具有广泛的适应症。但是，氨苯砜口服吸收后在体内具有广泛的非特异性分布，并有强烈的高铁血红蛋白血症和溶血性贫血毒副作用，严重限制了氨苯砜在临床中的应用。为了降低药物的系统性毒副作用，减少药物用量，本文应用海藻酸钠作为载药大分子通过与氨苯砜物理或共价键交联制备了可局部应用的制剂，并进行了体内外释药评价，为进一步开发氨苯砜新剂型奠定了基础。 以钙离子做交联剂制备了氨苯砜海藻酸钙微球，以缬氨酸做交联臂制备了共价键连接的氨苯砜-缬氨酸-海藻酸钠缀合物，通过一系列的表征手段及体外评价，比较两者体外氨苯砜释放的差异。虽然氨苯砜在海藻酸钙微球中呈无定型态，在体外也具有长达32 h的缓释效果，但氨苯砜海藻酸钙微球不能阻止氨苯砜的释放；而共价键连接的氨苯砜海藻酸钠缀合物在体外能够阻止药物释放至介质中。体外实验表明，氨苯砜-海藻酸钠固体分散体8 h内药物的累积释放率已达91.5%，而共价连接的氨苯砜-海藻酸钠缀合物未释放出药物，表明该缀合物可有效避免药物脱离载体产生扩散作用。 通过在大鼠局部皮肤创伤（烫伤）应用氨苯砜-海藻酸钠固体分散体和氨苯砜-缬氨酸-海藻酸钠缀合物评价了二者扩散进入动物体循环的能力，实验发现给氨苯砜-海藻酸钠固体分散体组，大鼠血浆中能够检测到一定量的氨苯砜，AUC为31.78（μg·h/ml）；而给氨苯砜-缬氨酸-海藻酸钠缀合物组的大鼠在相同的实验时间内血浆中未检测到药物的存在。说明将氨苯砜通过共价键连接至海藻酸钠大分子的手段能够有效控制药物的释放，使药物不进入体循环，从而避免氨苯砜的非特异性分布，以及系统性毒副作用，同时增加局部药物浓度，提高创面局部疗效。

目录

声明

前言

第1章 文献综述

1.1 氨苯砜

1.2 聚合物缀合缓控释策略

1.3 本课题的研究意义和主要内容

第2章 氨苯砜海藻酸钙微球的制备与表征

2.1 实验材料及仪器

2.2 实验方法

2.3 结果与讨论

2.4 本章小节

第3章 氨苯砜-缬氨酸-海藻酸钠的合成及表征

3.1 实验试剂及仪器

3.2 缬氨酸-氨苯砜的合成及条件优化

3.3 氨苯砜-缬氨酸-海藻酸钠的合成及条件优化

3.4 缬氨酸-氨苯砜及氨苯砜-缬氨酸-海藻酸钠的结构鉴定及表征

3.5 结果与讨论

3.6 本章小节

第4章 氨苯砜-缬氨酸-海藻酸钠在大鼠创伤局部的释放

4.1实验材料与仪器

4.2 实验方法

4.3 结果与讨论

4.4本章小节

第5章 结论与展望

5.1 结论

5.2 展望

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

致谢