选择性COX-2抑制剂在子宫内膜腺癌的预防及治疗中的应用研究

摘要

目的:
　　 研究COX-2在TAM相关的“高危子宫内膜”组织中的表达,及选择性COX-2抑制剂在体外对子宫内膜腺癌细胞HEC-1-B生长的作用,对选择性COX-2抑制剂塞来昔布用于子宫内膜腺癌的化学预防及治疗的可行性及机制进行探讨。
　　 方法:
　　 1.采用免疫组织化学sP法检测乳腺癌术后口服三苯氧胺(TAM)治疗后((≤)5年)的子宫内膜增生过长组织22例,子宫内膜样腺癌9例,正常子宫内膜组织10例中COX-2的分布及表达情况。2.选择性COX-2抑制剂塞来昔布对人子宫内膜腺癌细胞体外生长影响的研究。体外培养的HEC-1-B细胞加入不同浓度梯度的塞来昔布(6.25、12.5、25、50、100umol/L),CCK-8法观察塞来昔布对细胞增殖的抑制作用;RT-PCR法检测COX-2mRNA表达的变化。采用统计软件stata8.0进行数据分析。
　　 结果:
　　 1、COX-2在TAM相关的“高危子宫内膜”组织中的表达。COX-2蛋白主要表达在内膜腺上皮细胞的胞浆中,少数核膜可见染色。细胞核未见染色。子宫平滑肌细胞无表达,子宫内膜间质无表达或弱表达。本组研究中还发现,典型的TAM相关的“高危子宫内膜”病理表现为息肉型增生过长。TAM相关的“高危子宫内膜”组中COX-2表达的强阳性率为54.2％:显著高于正常子宫内膜组(P=0.016,P(≤)0.05),提示COX-2可能参与了TAM诱发的子宫内膜增生过长的发生发展过程,可能是TAM诱发子宫内膜癌的早期分子事件。但本组研究中比较COX-2蛋白在TAM相关的“高危子宫内膜”和子宫内膜腺癌(非TAM相关)中的表达情况发现,前者COX-2表达的强阳性率高于后者,但差别无统计学意义(54.2％vs.37.5％,P=0.1,P＜0.016),这可能与研究样本量较小及本组子宫内膜腺癌中高分化、分期早的病例较少(Ⅰ期占30％(3例),Ⅰ级占40％(4例))有关,有待进一步研究证实。
　　 2、塞来昔布可抑制人子宫内膜腺癌细胞HEC-1-B细胞增殖,并具有时间-剂量依赖关系。塞来昔布可抑制HEC-1-B细胞中COX-2mRNA的表达。其中50uM药物组表达下降有显著意义(P=0.03,P＜0.05)。20uM、50uMNS-398对HEC-1-B细胞COX-2mRNA表达的抑制率分别为15.396和49.6％。
　　 结论:
　　 COX-2在TAM相关的“高危子宫内膜”组织中的表达与大多文献报道的非TAM相关“高危子宫内膜”基本一致,因而有助于我们进一步认识子宫内膜腺癌的发病原因和机制,并进行有效的化学预防和早期治疗。塞来昔布通过选择性抑制COX-2对体外培养的人子宫内膜腺癌细胞HEC-1-B产生抑制增殖的作用,因而对子宫内膜腺癌可能有抑制作用。COX-2可作为子宫内膜腺癌预防及早期治疗的有效靶点,在子宫内膜增生和子宫内膜腺癌中存在使用选择性COX-2抑制剂进行化学预防和治疗的机会。