西妥昔单抗联合化疗方案治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的临床疗效观察

摘要

背景：
　　结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是威胁人类生命健康的常见恶性肿瘤之一，发病率排列全球恶性肿瘤第三位，死亡率排列第四位。随着我国经济的快速增长和人们生活方式的改变，结直肠癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势。
　　约一半患者为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC），5年生存率不足10％，其目标为延长生存期，主要手段为姑息性治疗。其中化疗效果有限，双药联合方案有效率约40%~50%。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）抑制剂西妥昔单抗（cetuximab，Cet）的问世开启了结直肠癌的分子靶向治疗时代。多项国外临床试验表明，对于KRAS野生型患者，西妥昔单抗联合化疗方案在一、二、三线治疗中均取得显著的成效，能改善患者的生存时间。近年来还提出了早期肿瘤退缩（early tumor shrinkage，ETS）概念，发现其与无进展生存时间（progression-free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS）相关，可能成为预测OS的替代指标，但目前尚缺乏前瞻性临床试验予以验证。在中国，西妥昔单抗上市及临床应用较晚，国内关于西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的大型临床研究较少，且其价格昂贵，治疗费用较高，我国大部分地区尚未将其纳入大病保险支付范围，故西妥昔单抗使用人数较少，研究数据相对不足。
　　因此，本课题旨在这样的现实背景下，观察和比较我院西妥昔单抗联合化疗方案各线程治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者的有效性及安全性，分析可能影响患者生存预后的相关因素，并探讨ETS与生存时间的关系。
　　目的：
　　回顾性分析和比较KRAS野生型转移性结直肠癌患者使用西妥昔单抗联合化疗方案在一线和二线及以上治疗中的疗效及不良反应，寻找使用西妥昔单抗的最佳线程，探讨可能影响预后的因素，研究ETS与预后的相关性，为临床实践工作提供参考依据。
　　方法：
　　1.收集2009年08月至2014年06月第四军医大学西京消化病医院收治的接受西妥昔单抗联合化疗方案治疗的KRAS野生型转移性结直肠癌患者的相关临床资料，根据诊断标准、纳入标准和排除标准筛选出符合条件的研究对象。
　　2.按照实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST1.1）评价治疗效果，观察西妥昔单抗联合化疗方案在一线、二线及三线治疗中的疗效，并分别与国外相关临床试验结果进行比较和分析。
　　3.根据西妥昔单抗使用线程，将研究对象分为两组：一线组和非一线组（包括二线治疗及三线治疗），分别比较两组患者的客观缓解率（objective response rate， ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、ETS、PFS和OS，采用单因素和多因素生存分析探究影响患者预后的相关因素。
　　4.分析ETS与预后的关联。
　　5.按照美国国家癌症研究所不良事件常见毒性标准3.0版（NCI-CTCAE v3.0）评估治疗相关的不良反应，比较两组的不良反应发生率。
　　结果：
　　1.共纳入62例KRAS野生型转移性结直肠癌患者，其中一线组45例，非一线组17例（二线治疗10例，三线治疗7例）。中位随访时间为22.6个月（2.5~76.4个月），西妥昔单抗的中位治疗周期为12周期（2~41周期）。
　　2.一线组：ORR为42.2%，DCR为88.9%，ETS率为33.3%，中位PFS为8.5个月，中位OS1为24.7个月，中位OS为25.2个月；非一线组：ORR为23.5%，DCR为58.9%， ETS率为5.9%，中位PFS为5.5个月，中位OS为24.1个月（二线治疗：ORR为30.0%，DCR为70.0%，中位PFS为5.8个月，中位OS1为15.9个月，中位OS为24.8个月；三线治疗：ORR为14.3%，DCR为42.9%，中位PFS为3.7个月，中位OS1为8.3个月，中位OS为22.7个月）。
　　3.与国内外临床随机对照研究相比，一线治疗的ORR较低，中位PFS和中位OS1则相当；二线治疗与EPIC和BOND研究相比，ORR较高，中位PFS和中位OS1明显延长；三线治疗与国外研究结果基本一致。
　　4.一线组与非一线组的ORR无统计学意义（P=0.174）；一线组的DCR显著高于非一线组（P=0.021）；一线组的ETS率有提高的趋势（P=0.06）。一线组较非一线组的中位PFS明显改善（P＜0.0001），中位OS则无显著统计学差异（P=0.431），提示非一线治疗可能是西妥昔单抗的较佳使用线程，性价比较高。
　　5.多因素分析显示，原发灶切除、西妥昔单抗使用周期和线程是影响PFS的独立危险因素，原发灶切除、肿瘤分化程度及西妥昔单抗使用周期是影响OS的独立危险因素。
　　6.达到ETS者和未达到ETS者的中位PFS分别为9.7个月和6.8个月（P＜0.0001），中位OS分别为27.6个月和23.8个月（P=0.008），均具有统计学差异，支持ETS可作为预测患者预后的早期指标。
　　7.西妥昔单抗相关的不良反应以痤疮样皮疹最常见（74.2%），黏膜炎的发生率为12.9%；化疗相关的不良反应包括胃肠道反应、骨髓抑制、神经毒性、肝功能损害等。1~2级多见，3级以上发生率较少。两组组的不良反应发生率无统计学差异。
　　结论：
　　本研究结果表明，与国内外随机对照研究比较，间接肯定了西妥昔单抗联合化疗方案各线治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性；非一线治疗可能是使用西妥昔单抗的较佳线程，性价比较高；原发灶切除、西妥昔单抗使用周期及使用线程是预测PFS的独立危险因素，原发灶切除、分化程度及西妥昔单抗使用周期是影响OS的独立危险因素；ETS可预测生存预后，但尚需前瞻性研究证实。