凝血、纤维蛋白溶解和基质金属蛋白酶系统与肿瘤转移及其血栓形成的相关研究

摘要

研究目的： 肿瘤严重威胁着人类健康，而肿瘤的转移和血栓形成为肿瘤两大致死原因。肿瘤的转移和生长涉及细胞外基质酶解、细胞内信号转导、细胞之间信号传递、新生血管形成以及多种肿瘤相关基因的参与和相互作用。另一方面，肿瘤患者本身处于高凝状态，是深静脉血栓形成的高危人群。凝血、纤维蛋白溶解和金属蛋白酶等系统在肿瘤转移和止血过程中均发挥一定作用并相互影响和联系，三者与肿瘤的易栓状态以及转移行为的相关研究有利于肿瘤的早期诊断和治疗，可以为肿瘤血栓形成的早期干预提供理论依据。本研究通过检测肿瘤患者组织因子(tissuefactor,TF)及其抑制物1、2(tissuefactorpathwayinhibitor-1、2，TFPI-1、2)、纤溶酶原激活剂抑制物-1(plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1)以及基质金属蛋白酶-1(matrixmetalloproteinases-1,MMP-1)在乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌等多种肿瘤患者的血浆浓度及其在相应肿瘤组织的表达；检测肿瘤合并血栓形成前后TF，FFPI-1、2，PAI-1血浆浓度，同时检测PAI-14G/5G和MMP-11G/2G基因多态性，旨在探讨TF、TFPI-1、2、PAI-1以及MMP-1在肿瘤转移和血栓形成中的作用。 研究方法： 收集乳腺癌、肺癌、直肠癌等经病理确诊的肿瘤患者血液和组织标本292例，同时收集130例门诊健康体检者血液标本作为对照组。肿瘤患者根据肿瘤类型分为不同组别：根据是否合并血栓形成分为血栓形成组和无血栓形成组，其中血栓形成组包括以血栓为首发就诊症状或继发于化疗或手术者；对肿瘤继发于化疗或手术者进行血栓形成前、后比较；106例乳腺癌根据肿瘤大小、淋巴结转移情况、TNM分期分别分组。ELISA法检测血浆TF、TFPI-1、TFPI-2、PAI-1以及MMP-1浓度；免疫组化染色观察TF、TFPI-1、TFPI-2、PAI-1和MMP-1的组织表达；PCR法检测乳腺癌和血栓形成组以及对照组PAI-14G/5G基因多态性分布；PCR-RFLP检测乳腺癌和对照组MMP-11G/2G基因多态性分布。比较TF、TFPI-1、2、PAI-1以及MMP-1在不同肿瘤组与对照组以及各肿瘤组间血浆浓度和组织表达；对这些指标进行乳腺癌分组比较；比较血栓形成组与无血栓形成组以及血栓形成前、后各指标变化；比较PAI-14G/5G和MMP-11G/2G基因多态性在乳腺癌和对照组的基因分布差异；比较血栓形成组与对照组PAI-14G/5G基因多态性分布。 结论： 1.多种肿瘤高表达TF；不同肿瘤类型表达部位不同；类型不同的肿瘤表达强度不尽相同。TF表达于乳腺癌细胞膜，而其它肿瘤主要表达于细胞胞浆；在肺癌TF呈高表达。TF与乳腺癌肿瘤直径、淋巴结转移及其TNM分期有关，其高表达参与了乳腺癌的生长和转移。TFPI-1在肿瘤生长和浸润中的作用尚不能肯定。TFPI-2在乳腺癌细胞的表达与肿瘤的生长与转移关系密切，其低表达与乳腺癌的进展相关，而在肿瘤高凝状态以及合并血栓形成过程则可能作用甚微。 2.PAI-1血浆和组织表达不平衡，其在肿瘤的表达更多体现于肿瘤局部，而血浆浓度并不增高。多种肿瘤组织均显示PAI-1较瘤旁组织高表达，但不同肿瘤类型表达强度不尽相同，乳腺癌和肺癌均呈高表达。PAI-1与乳腺癌TNM分期及淋巴结转移有关，在乳腺癌的浸润中有一定作用。PAI-14G/5G基因多态性与乳腺癌发病以及肿瘤合并血栓形成无关 3.MMP-1的促肿瘤作用可能与其在肿瘤间质的高表达有关。MMP-11G/2G基因多态性与乳腺癌发病无明显关系，其基因分布有地域和种族差异。 4.血循环中TFPI-1和TF的失平衡状态可能与肿瘤的高凝状态有关，PAI-1的增高使纤维蛋白溶解抑制有限，二者共同促进了肿瘤血栓形成。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：英文缩写

声明

研究背景

第一部分TF及TFPI与肿瘤转移及血栓形成的相关研究

前言

材料和方法

结果

讨论

参考文献

第二部分纤溶酶原活化剂抑制物-1(PAI-1)与肿瘤转移及其血栓形成的研究及意义

前言

材料和方法

结果

讨论

参考文献

第三部分基质金属蛋白酶-1在肿瘤的变化及意义

前言

材料和方法

结果

讨论

参考文献

结论

综述 TF、TFPI-2与肿瘤生长和转移研究进展

个人简介

致谢