水溶性酞菁光敏剂的合成及光动力抑菌研究

摘要

细菌感染是癌症之外困扰人类的一类高发性疾病，常规的治疗方法是应用抗生素治疗。但随着人类抗生素的滥用，导致耐药性菌株的不断出现，抗生素的治疗效果迅速下降。由于化学合成类新药研发周期长，费用高，难度大且合成的药物毒副作用强，人们亟需一种新型的抑菌治疗方法，此时光动力疗法逐渐进入人们的视野。光动力治疗是指光敏剂受到相应波长的光照射，发生光反应产生单线态氧或自由基等多种活性氧产物(ROS)，进而特异性杀伤细胞，这一疗法在治疗肿瘤方面已有不少成功的应用，具有高度选择性、低毒性等诸多优点，将其应用于抑菌治疗可有效克服细菌耐药性问题，尤其是针对一些皮肤感染的治疗，故而成为了科学家们的研究热点。
　　光敏剂是影响光动力治疗效果的最直接因素，酞菁是一种具有大分子共轭体系的稠环化合物，具有合成便捷和易修饰等诸多优点，其光谱最大吸收的Q带位于600-800nm的可见光区，这一区域波长的光可有效穿透人体皮肤进行高效表达且易于消除，是光动力治疗用光敏剂的主要染料之一。但是，值得一提的是由于大部分合成的酞菁化合物溶解度较差，限制了应用的范围，因此，选择合成新型的水溶性酞菁化合物十分必要。
　　本论文研究工作包括:
　　1.水溶性羧酸酞菁光敏剂的合成、表征及抑菌研究
　　分别以3-[3，5-二（甲酸甲酯基）苯氧基]邻苯二腈(2.1a)，4，5-二（4-甲酯基）酚氧取代邻苯二甲腈(2.1b)，4，5-二（3-甲酯基）酚氧取代邻苯二甲腈(2.1c)为前驱体，与Zn(OAc)2·2H2O在DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)催化下，发生酯交换及聚合反应得到三种含有羧酸酯基的酞菁化合物2.2a-2.2c。通过硅胶柱色谱及凝胶色谱分离纯化后，对合成的一系列化合物采用质谱，紫外-可见吸收光谱，荧光光谱，核磁共振谱等多种手段进行了表征。再经水解反应，最终制得了三种水溶性的羧酸酞菁化合物2.3a-2.3c。以金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和大肠杆菌(Escherichiacoli)为实验对象，研究了化合物2.3a-2.3c作为光敏剂时的光动力抑菌效果，结果显示，三种化合物2.3a-2.3c都具有一定的抑菌效果。其中，化合物2.3a的抑菌作用最强，这可能与化合物的低对称性结构致低聚集程度有关，但具体的光敏剂与细胞的作用机制仍需进一步探讨。
　　2.含聚乙二醇链的两亲性酞菁化合物的合成、分离和表征
　　使用两种前驱体4，5-二（4-甲酯基）酚氧取代邻苯二甲腈(3.1a)和4-二缩三乙二醇单甲醚取代邻苯二甲腈(3.1b)与Zn(OAc)2·2H2O在DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)催化下，在正戊醇中进行酯交换及交叉聚合反应得到六种酞菁锌配合物。其中，化合物3.2b-3.2e为含聚乙二醇链的两亲性化合物。通过简单的硅胶柱色谱，可以将这六种配合物Zn[Pc(BP)4](3.2a)，Zn[Pc(BP)3(TEG)](3.2b)，Zn[Pc(BP)2(TEG)2]-opp(3.2c),Zn[Pc(BP)2(TEG)2]-adj(3.2d),Zn[Pc(BP)(TEG)3](3.2e)，Zn[Pc(TEG)4](3.2f)完全进行分离。对合成的六种化合物进行了质谱，元素分析，紫外-可见吸收光谱，核磁共振谱表征。电子吸收光谱表明，其中两亲性化合物3.2b-3.2e均有较强的Q带吸收，同时AABB和ABAB(3.2c和3.2d)两种化合物更是具有比较研究的价值，都说明该系列化合物在光动力治疗上有一定的应用潜力，为下一步在光动力治疗中的应用提供了理论依据。另外，对这些化合物的电化学性质也进行了研究。