声明
摘要
符号说明
第一章 绪论
一、HIV-1病毒结构
二、HIV-1复制周期
三、抗艾滋病药物
第二节 HIV-1逆转录酶和非核苷类逆转录酶抑制剂
一、逆转录酶的结构和功能
二、逆转录酶抑制剂及其作用机制
三、非核苷类逆转录酶抑制剂研究进展
四、非核苷类逆转录酶抑制剂存在的问题
第三节 抗耐药性NNRTIs设计策略
一、增加分子的柔性和体积
二、增强与氨基酸主链的氢键作用
三、特异性靶向保守氨基酸残基
第四节 本章小节
第二章 基于靶标结构的新型抗艾滋病候选药物K-5a2和25a的发现
一、二芳基嘧啶类非核苷类逆转录酶抑制剂的结合模式
二、本课题组关于DAPY类NNRTIs的研究进展
三、噻吩并嘧啶类NNRTIs的设计和抗HIV-1活性评价
第二节 新型噻吩并嘧啶类NNRTIs的设计、合成和活性评价
一、目标化合物的设计
二、目标化合物的合成
三、目标化合物的抗HIV-1活性评价结果与讨论
四、分子对接研究
第三节 K-5a2和25a与HIV-1逆转录酶的结构生物学研究
一、蛋白制备与结晶
二、数据收集和结构确定
三、复合晶体结构的解析
四、抗耐药性分析
五、K-5a2、25a与ETV、RPV的结合模式比较
六、小节
第四节 K-5a2和25a的初步成药性评价
一、K-5a2和25a的临床前药代动力学研究
二、K-5a2和25a的毒性评价
第五节 本章小节
第三章 靶向NNIBP“可容纳区域Ⅰ”的HIV-1 NNRTIs的设计、合成和活性评价
第一节 目标化合物的设计
三、右翼哌啶多样性导向的噻吩并嘧啶类DAPYs设计—Series ⅡC
四、基于生物电子等排策略的噻吩并嘧啶类DAPYs的设计—Series ⅡD
一、仪器与试剂
二、目标化合物的合成路线与步骤
三、合成实验讨论
二、活性测试结果与讨论
第四节 目标化合物的分子对接研究
二、Series ⅡC的分子模拟分析
三、Series ⅡD的分子模拟分析
第五节 人肝微粒体稳定性研究
一、实验方法
二、实验结果
第六节 本章小节
第四章 靶向NNIBP“可容纳区域Ⅱ”的HIV-1 NNRTIs的设计、合成和活性评价
第一节 目标化合物的设计
一、仪器与试剂
二、目标化合物合成路线
三、目标化合物合成步骤
四、合成实验讨论
第三节 目标化合物的抗HIV-1活性评价
一、目标化合物抗HIV的活性筛选实验(细胞水平)
二、目标化合物HIV-1逆转录酶抑制实验(酶水平)
第四节 活性化合物配体效率和溶解度研究
一、化合物配体效率研究
二、化合物溶解度的测定
第五节 本章小节
第五章 基于CuAAC点击化学和原位筛选技术的抗HIV-1活性先导化合物的发现
第一节 点击化学和原位筛选技术概述
一、点击化学概述
二、CuAAC组合库的构建及原位筛选技术在药物先导物发现中的应用
第二节 化合物设计与化合物库的构建
一、化合物的设计
二、末端炔及叠氮修饰的优势结构片段的化学合成
三、CuAAC点击化学的最佳反应条件的探索
四、基于CuAAC点击化学的多样性化合物库的构建
第三节 化合物库的原位筛选(抑酶活性评价)
一、酶活测试原理和方法
二、酶活结果与分析
第四节 活性分子C3AX的合成
二、C3AX的合成步骤
第五节 抗HIV-1细胞活性评价
一、活性测试方法
二、活性测试结果与讨论
第六节 本章小节
第六章 总结与展望
第一节 总结
一、基于靶标结构的新型稠环嘧啶类抗艾滋病候选药物的发现
二、基于点击化学和原位筛选技术的NNRTIs的设计、合成和活性评价
三、本论文创新点
四、本论文取得的标志性成果
五、本论文不足之处
第二节 展望
一、对本课题进一步的改造思路
二、抗艾滋病药物研究方向和发展趋势
参考文献
致谢
攻读博士学位期间科研及奖励情况
部分代表性化合物谱图
山东大学;