中国成人HIV感染者中HBV、HCV血清流行病学调查及对合并感染者的ART疗效和耐药研究

摘要

目的:
　　 乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)和艾滋病病毒(HIV)有相同的传播途径，在HIV患者中可能有较高的感染率。虽然有一些关于HIV感染者合并HCV和（或）HBV感染的研究报告，但是多数研究对象数量较小，没有从国家级层面对HIV感染者、尤其是接受抗反转录病毒治疗(ART)人群中的肝炎病毒感染流行情况进行评估。在我国开始实施免费抗病毒治疗以来，艾滋病病毒感染者和艾滋病(HIV/AIDS)患者的死亡率显著下降。成功的ART改变了对我国HIV/AIDS患者的医疗服务模式，从以往应急性治疗的模式逐渐向慢性疾病的治疗模式转化。HBV和HCV作为最常见的慢性肝炎病毒，其对我国HIV人群的影响不容忽视，有待评价。本项研究的目的是了解我国HIV患者在接受抗HIV病毒治疗前HBV和HCV血清标记物的分布情况。分析在HIV治疗患者中不同地区、传播途径和及其他社会经济学参数对HBV和HCV感染率的影响，即明确合并肝炎病毒感染的危险因素，确定高危人群和重点筛查对象。并分析患者基线的HBV和HCV血清学标志物与基线肝功能的相关性，比较HBsAg阳性与HBsAg阴性患者，HCV抗体阳性和HCV抗体阴性患者基线肝功能的情况。分析基线HBV和HCV血清学标记物对患者HIV治疗后12个月内的死亡率，治疗保持率，HIV病毒学疗效和CD4细胞的变化情况的影响。通过接受免费抗病毒治疗的HIV/HBV合并感染者观察队列为研究对象，对其HBV的耐药性进行研究，以了解HIV/HBV合并感染的人群对我国目前免费艾滋病抗病毒治疗项目的获益，初步阐明我国最早接受仅有拉米夫定一种对HBV有效的ART方案治疗HIV/HBV合并感染者疗效和HBV耐药发生情况。
　　 方法:
　　 以从2010年1月至2010年12月接受我国免费抗HIV治疗的全部＞15岁的成年患者为研究对象进行横断面研究。对此期间新增国家免费抗病毒治疗者（共25，691例）按照我国免费抗病毒治疗手册，进行抗病毒前进行治疗前基线评估，收集人口学资料和临床资料。实验室检查包括:肝功能、CD4细胞计数，及乙肝表面抗原（HBsAg），丙肝抗体(anti-HCV)等。医务人员完成数据的采集和录入，两名工作人员人工核对。数据准确性后，通过网络录入系统传输至中国疾病预防控制中心，性病艾滋病中心治疗室。治疗室工作人员对数据进行再次核对，并对可能缺失或逻辑错误的数据进行确证和校正。使用描述性统计学方法评价总人群和不同传播途径中HBsAg和anti-HCV的阳性率，采用Logistic回归模型分析治疗人群中HBsAg和anti-HCV的相关因素。比较上述血清学标志物阳性率和基线肝功能异常的相关性。
　　 将于2010年1月至2010年12月接受我国免费抗HIV治疗并在基线有HBsAg和anti-HCV检测结果的全部患者做为研究对象（共11，961例），进行回顾性队列分析。按国家抗病毒治疗指南在对患者进行治疗后随访。随访时间点为2周，1月，2月，3月，此后每3月进行复诊。每次复诊均对患者的临床和实验室监测情况进行评估和记录，包括CD4细胞计数、HIV病毒载量。个体的观察终点为治疗12个月或治疗终止。结果变量定义为死亡率/生存率，治疗保持率/退出率，和HIV病毒学和免疫学疗效。采用多因素Cox回归分析基线HBsAg和anti-HCV与患者治疗后12月的生存和治疗保持率的相关性，采用多因素logistic回归分析分析基线HBsAg和anti-HCV与HIV病毒学和免疫学疗效的相关性。
　　 以接受ART或准备接受含拉米夫定方案ART治疗的HBsAg阳性的HIV/AIDS患者作为研究对象，建立一个100例HIV/HBV合并感染者的前瞻性队列，已接受ART患者继续原方案治疗，未开始ART者开始启动含有拉米夫定的ART治疗，随访48周。在研究入组时以及48周后对患者的HBV感染血清学指标:HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe，以及血浆HHBV DNA含量进行检测，HBV DNA如＞检测下限(LDL)则进行耐药进行基因型检测，分析比较治疗前后患者HBV血清学标志物以及HBVDNA变化。
　　 结果:
　　 研究期间共有25，691例患者开始抗病毒治疗，平均年龄34岁，65.4％为男性。14701例在基线检测HBsAg的患者中，阳性率为13.1％。12620例患者检测anti-HCV抗体，23.4％。11961例患者在基线同时进行了HBsAg和anti-HCV检测，4.0％为HBsAg和anti-HCV同时阳性。HBsAg在性传播人群，吸毒人群和输血感染人群中的阳性率分别为12.4％，17.7％和11.1％。anti-HCV在性传播人群，吸毒人群和输血感染人群中的阳性率分别为7.7％，75.7％和39.1％。多因素logistic回归模型中，男性（AOR=1.3，95％CI1.2～1.5）、静脉吸毒人群(AOR=1.3，95％CI11～1.5)的HBsAg阳性率显著升高;静脉吸毒人群（AOR=31.9，95％CI27.8-36.6，与性传播途径相比），输血传播(AOR=7.9，95％CI6.0-10.4)，男性（AOR=1.2，95％CI1.1-1.4），30-40岁年龄组（AOR=1.7，95％CI1.5-1.9，与15-29岁年龄组相比）是高anti-HCV阳性率的显著相关因素。
　　 将包括11961例患者的回顾性队列分为四组进行比较:HBsAg和anti-HCV均(-)组(68.1％)，单独HBsAg阳性组(8.9％)，单独anti-HCV阳性组(19.0％)，和HBsAg和anti-HCV均(+)组(4.0％)。在多因素Cox回归模型中，对其他相关因素进行校正后，HBsAg和anti-HCV均阳性组的治疗12月死亡率显著增加(AHR=1.5，95％ CI1.2-1.8)，治疗退出率(AHR=1.6，95％ CI1.3-2.1)显著增加。anti-HCV单独阳性组的治疗退出率显著增加(AHR=1.4，95％ CI1.2-1.7)。应用多因素logistic回归分析评价病毒学疗效的影响因素:HBsAg和anti-HCV均(+)组的病毒抑制率显著降低(AOR=0.6，95％ CI0.4-0.8)。
　　 前瞻性队列入组的100例患者入组时有11例患者尚未开始抗反转录病毒治疗，ART时间在半年内有16人;治疗时间在0.5～1年、1～2年及2年以上的病例数分别为19、21和33例。入组时78例血浆HBV DNA低于检测下限(LDL)，不改变ART方案继续治疗48周后，有68例(87.2％)维持HBV DNA＜LDL，4例(5.1％)出现HBV DNA反弹，6例(7.7％)失访，检测到血浆HBV DNA的4例患者全部存在耐药。48周后有91例维持随访，14例血浆可以检测到HBV DNA，11(79％)存在高度耐药突变，10例(71％)存在rtM204V/I突变，对拉米夫定耐药，9例同时存在rtM204V/I和rtL180M突变，不仅对拉米夫定耐药，同时对恩替卡韦和替比夫定耐药。入组时存在HBV病毒血症的22例患者中，治疗48周后，仅有7例(40.9％)获得乙肝病毒学抑制，10例(45％)有HBV DNA＞500拷贝/ml，有3例(13.6％)失访。91例患者中73例患者进行HIV病毒载量检测，其中68例(93％)检测不到HIV。
　　 结论:
　　 1、我国接受HIV抗病毒治疗人群基线HBsAg和anti-HCV的阳性率高，传播途径为其主要影响因素。HBsAg和anti-HCV阳性与治疗人群的基线肝功能异常显著相关。研究结果提示应在HIV人群中进一步加强HBV和HCV合并感染的筛查检测。
　　 2、HBsAg和anti-HCV均阳性的患者在治疗12月生存率，治疗维持率和HIV病毒抑制率均显著降低，单独anti-HCV阳性患者在治疗12月的治疗维持率显著降低。
　　 3、使用含300mg拉米夫定单药对HBV有活性的ART方案对HBV/HIV取得了双重病毒抑制。随着治疗的延长，HIV/HBV合并感染者使用单一拉米夫定治疗乙肝病毒，乙肝病毒耐药有增加趋势。

目录

声明

摘要

英文缩略语

论文一 我国接受免费抗病毒治疗的HIV／AIDS患者基线HBV、HCV合并感染率及其影响因素的横断面研究

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

论文二 中国HIV／AIDS患者合并HBV或HCV感染对ART疗效影响的队列研究

前言

研究方法

结果

讨论

结论

论文三 抗反转录病毒治疗HIV／HBV合并感染者对乙肝疗效及耐药研究

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

本研究创新性的自我评价

参考文献

综述

在学期间发表论文

致谢

个人简历