生物相容的pH响应性三嵌段共聚物的合成及应用

摘要

生物可降解的两亲性嵌段共聚物，由于其具有良好的生物相容性和生物降解性能，被广泛应用于生物医学领域，包括药物/基因传输体系、组织工程等。本文利用开环聚合（ROP）和原子转移自由基聚合（ATRP）相结合的方法设计合成两种pH响应的两亲性三嵌段共聚物，研究了它们在水溶液中的自组装行为，并初步研究了它们在药物释放和基因输送方面的潜在应用。本论文的具体研究内容如下：
　　 第一部分两亲性三嵌段共聚物mPEG-b-PCL-b-PDMAEMA
　　 以Sn（Oct）2为催化剂，用聚乙二醇单甲醚（mPEG）为引发剂开环聚合ε-已内酯（ε-CL）合成两嵌段共聚物mPEG-b-PCL；再将其与α-溴代异丁酰溴反应得到ATRP大分子引发剂mPEG-b-PCL-Br，然后通过ATRP法引发甲基丙烯酸-2-（N，N-二甲氨基）乙酯（DMAEMA）聚合，得到两亲性三嵌段共聚物mPEG-b-PCI-b-PDMAEMA。利用FT-IR、1H NMR、GPC、TGA对聚合物的化学结构、组成、分子量及分子量分布进行表征。利用荧光探针法、TEM和HPPS研究了两亲性三嵌段共聚物在不同pH值的缓冲液中的自组装行为。研究结果表明，共聚物的水溶液行为受亲疏水链段的长度、水相的pH值等因素的影响。聚合物的稳定性实验结果表明，该两亲性嵌段共聚物在酸性条件下容易发生酯键的断裂而水解，而在中性条件下，聚合物相对比较稳定。细胞毒性测试（MTS法）结果表明，在相同浓度下该三嵌段共聚物的毒性明显小于支化的聚乙烯亚胺（25 kDa），具有良好的细胞相容性。此外，我们研究了共聚物与DNA的作用情况，以及用于疏水性药物萘普生的体外释放。实验结果表明，聚合物绑定DNA的能力随着PDMAEMA链段的增长而增强；随着PCL疏水链段的增长，聚合物的载药量增加，药物的释放速率降低；而在碱性条件下的药物释放速率比中性条件下更快。
　　 第二部分两亲性三嵌段共聚物PEEP-b-PCL-b-PDMAEMA
　　 首先合成双官能团引发剂2-羟乙基-2-溴代异丁酸酯（HEBI）和环状单体2-乙氧基-2-氧-1，3，2-二氧磷杂环戊烷（EEP）。再以Sn（Oct）2为催化剂，用HEBI对ε-CL开环聚合制备HEBI-PCL均聚物，再利用HEBI-PCL中的末端羟基进一步对EEP开环聚合，得到PEEP-b-PCL两嵌段共聚物。最后，通过ATRP法引发DMAEMA聚合，得到两亲性三嵌段共聚物PEEP-b-PCL-b-PDMAEMA。采用1H NMR、GPC对聚合物化学结构、分子量及分子量分布进行表征，已有的实验结果表明，已成功地合成了HEBI-PCL均聚物和PEEP-b-PCL两嵌段共聚物。