1)白头翁皂苷A/D衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究；2)钯催化异腈参与的偶联反应在合成二芳酮及4-胺基-3-酰基-2-萘酚中的应用

摘要

近20年来全世界恶性肿瘤发病率呈显著上升趋势，恶性肿瘤是导致人类死亡的主要杀手。从天然产物中寻找新的抗肿瘤药物是抗肿瘤药物发现的主要途径之一。现代研究发现，来源于100多种植物的至少150种天然三萜皂苷类成分具备潜在的抗肿瘤活性。
　　白头翁皂苷A/D具有明确的体内、外抗肿瘤活性，溶血毒性是阻碍其作为临床抗肿瘤剂的主要绊脚石。为了消除其溶血毒性，本研究以白头翁皂苷A/D为先导物，设计、合成22个衍生物，并进行了深入的生物活性评价：1）采用MTT法评价衍生物对A-549人肺癌细胞、BEL-7402人肝癌细胞、SMMC-7721人肝癌细胞、HL-7702人肝细胞的细胞毒性；2）评价衍生物的体外溶血毒性；3）评价衍生物对酯酶水解的稳定性；4）化合物PS-7、PS-17的小鼠急性毒性试验；5）化合物PS-7、PS-17的初步药代动力学研究；6）化合物 PS-7在大鼠体内的组织分布研究；7）化合物 PS-7、PS-17、PS-20小鼠体内抗肿瘤试验研究。本研究总结了白头翁皂苷A/D衍生物的构效关系、构毒关系：1）28-COOH与细胞毒性密切相关；2）28-羧基进行酯化，对改善皂苷的溶血性不利；3）衍生物的细胞毒性与溶血性没有必然联系；4）28-甲酰-N-甘氨酸是一个较好的片段。研究结果表明，与模型组相比，衍生物PS-7对动物体重无明影响，对动物脏器指数，血生化指标也无明显影响；连续给药期间，动物无死亡，无血尿。PS-7对H22肝癌荷瘤小鼠抑瘤率是35.63％，抗肿瘤活性部分保留，毒性明显降低了，值得进一步研究。本研究为解决皂苷的溶血性问题提供了试验依据。
　　“钯催化交叉偶联反应”是一款精致的工具，让化学家得以像艺术家一样来雕刻和拼接类似积木的模块(小的基团)，构筑令人叹为观止的艺术品（有机复杂分子）。
　　我们应用钯催化交叉偶联反应的原理，将叔丁基异腈插入到反应底物中，构建分子间或分子内的C-C键，成功地合成了二芳酮及4-胺基-3-酰基-2-萘酚两类有价值的化合物。1）我们以PdCl2/PPh3为催化系统，以叔丁基异腈为C1构件单元，建立了一种简单、高效的“羰基化Suzuki偶联反应”，成功地合成了17种二芳酮类化合物。本研究为异腈插入构建分子间C-C键提供了新的范例。2）3-酰基-2-萘酚类化合物在医药、农业、材料学上具有重要的价值，但是制备方法有限。我们以PdCl2(PPh3)2为催化系统，将叔丁基异腈选择性地插入到活性亚甲基上，构建分子内C-C键，经环合-异构反应，成功地合成了一系列4-胺基-3-酰基-2-萘酚类化合物。本方法，原料价廉易得，反应过程简单、高效，符合“原子经济学”要求，适合于快速构建化合物库。

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第一部分 白头翁皂苷A/D 衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究

第一章 具有抗肿瘤活性的三萜皂苷的研究概述

1.1 前言

1.2 三萜皂苷抗肿瘤构效关系研究进展

1.3 三萜皂苷抗肿瘤作用机制研究进展

1.4 皂苷溶血毒性的研究进展

1.5 白头翁皂苷A/D 的研究进展

1.6 课题的提出

参考文献

第二章 白头翁皂苷A/D 衍生物的设计、合成研究

2.1 白头翁皂苷A/D 衍生物的设计

2.2 白头翁皂苷A/D 衍生物的合成

参考文献

第三章 白头翁皂苷A/D 衍生物的生物活性评价

3.1 细胞毒性研究

3.2 溶血性研究[1]

3.3 酯酶的体外水解稳定性研究[2-3]

3.4化合物PS-7、PS-17小鼠急性毒性试验

3.5 化合物PS-7、PS-17的初步药代动力学研究

3.6 化合物PS-7在大鼠体内的组织分布研究

3.7 化合物PS-7、PS-17、PS-20 小鼠体内抗肿瘤试验研究

3.8 羟丙基-β-环糊精包合物的制备及初步质量评价

3.9 总结

参考文献

第四章 实验部分

第二部分 钯催化异腈参与的偶联反应在合成二芳酮及4-胺基-3-酰基-2-萘酚中的应用

第一章 钯催化异腈参与的偶联反应研究概况

1.1 钯催化偶联反应的概述

1.2 钯催化羰基化偶联反应的概述

1.3 异腈的概述

1.4 钯催化异腈参与的偶联反应的研究概述

1.5 课题的提出

参考文献

第二章 钯催化二芳酮的合成

2.1 前言

2.2 实验的设计

2.3 实验部分

2.4 结果与讨论

参考文献

第三章 钯催化4-胺基-3-酰基2-萘酚的合成

3.1 前言

3.2 实验的设计

3.3 实验部分

3.4 结果与讨论

参考文献

攻读博士学位期间公开发表的论文和主持的项目

附图

致谢