PTS2对IFN-γ引起的RAW264.7细胞中IP-10蛋白表达的影响及其机理研究

摘要

IFN-γ（interferon gamma，IFN-γ）是干扰素的一种，又称为Ⅱ型干扰素或免疫干扰素，主要由活化的T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)和γ/δ T 细胞产生。IFN-γ作为促炎因子之一过度释放时可通过激活中性粒细胞、巨噬细胞等，进一步释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体酶、趋化因子等，形成逐级放大的瀑布样连锁反应，引起全身炎症反应综合征（SIRS），导致微循环障碍、凝血机制紊乱、组织细胞损伤、细胞凋亡等，最终导致多器官功能障碍症（MODS）。
　　 促炎细胞主要是指活化的巨噬细胞，它们在炎症过程中能够产生大量的细胞因子和促炎分子，包括血小板活化因子、前列腺素和酶等等。巨噬细胞在IFN-γ刺激下会释放一些炎性趋化因子，例如IP-10。IP-10 是新近发现的属于CXC 类的趋化因子，主要以受体-配体结合的形式发挥作用，与炎症反应密切相关。在炎症发生的各个阶段都能起调节作用，尤其在炎症发生早期T 细胞以及NK 细胞迁移到炎症部位的过程中。然而过量的IP-10 释放会导致炎症反应过激，因此许多能够抑制IP-10 蛋白表达以及减轻疾病发生进程的药物，都有着极大的治疗应用潜能。在包括巨噬细胞在内的多种细胞，IFN-γ通过与其受体IFNGR1/2结合后从而活化STAT1（the signal transducer and activator transcription 1）来发挥作用。
　　 STAT1 作为重要的转录因子参与IP-10的基因表达。另外一个参与IFN-γ刺激下IP-10基因表达的转录子是NF-κB。有文献报道IFN-γ也可以通过活化巨噬细胞内p38 通路来增强IP-10基因表达。
　　 PTS2（2，2，－二吡啶N－氧化物二硫）属于巯氧吡啶的衍生物(CAS number:3696-28-4)，通常被用于抗细菌和抗真菌药物。PTO（Pyrithione）是PTS2的单体，能够抑制真菌、酵母菌、霉菌、细菌的生长，被广泛应用于美容及洗发用品的添加成分。之前，我们的研究证明了PTS2能够通过活化MAPKs 信号通路来诱导HeLa 细胞凋亡以及PTS2能够剂量依赖性地抑制LPS 刺激下的iNOS的蛋白表达及NO的释放。最近我们发现，在鼠巨噬细胞RAW264.7 细胞中PTS2能够时间及剂量依赖性地抑制IFN-γ刺激下的IP-10 蛋白表达。在其分子机制的研究过程中，我们发现PTS2能够降低IFN-γ刺激下JAK1、JAK2、STAT1的磷酸化活化而不影响p38 信号通路。AG490（JAK2 抑制剂）和PTS2 共敷时抑制IFN-γ刺激下的IP-10 蛋白表达效果要比单加它们中的任何一个要好。所以我们得出结论，在鼠巨噬细胞RAW264.7 细胞中PTS2能够通过影响IFN-γ刺激下JAK/STAT1 通路的活化从而抑制IP-10 蛋白表达，进一步发挥抗炎作用。

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文摘

英文文摘

声明

第一章 综 述

第二章 PTS2 对IFN-γ 引起的RAW264.7 细胞中IP-10 蛋白表达的影响及其机理研究 (实验部分)

参考文献

附 录

致 谢