新型NO供体——5(4H)-吡啶酮并氧化呋咱及其核苷衍生物的合成

摘要

氧化呋咱化合物是一类重要的杂环化合物，在含能材料、医药等领域都具有重要的地位。目前氧化呋咱系列化合物的研究对象主要局限于苯并氧化呋咱或嘧啶并氧化呋咱系列，而吡啶类氧化呋咱化合物的研究还相对较少。 吡啶的许多衍生物是重要的药物，有些还是维生素或酶的重要组成部分，考虑到吡啶酮式结构的抗菌活性，利用含内酰胺结构的氮杂环物在体内的生物活性，并结合氧化呋咱环是优良的体内NO供体的特性，本文设计了一个新的化合物--4H-[1，2，5]噁二唑[3，4-b]吡啶-5-酮-1-氧(又称：5(4H)-吡啶酮并氧化呋咱)。预计目标产物5(4H)-吡啶酮并氧化呋咱将具有多重生物活性，在医药领域有很好的应用前景。以其为碱基，与四乙酰核糖偶联可以得到非天然核苷衍生物，这类化合物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位。 本文旨在探索5(4H)-吡啶酮并氧化呋咱及其核苷衍生物的合成路线。通过文献查阅，机理分析，结合成本、检测手段、原料来源及中间体的稳定性、毒性和安全性，设计出了两条合成路线：邻硝基叠氮法和次氯酸钠氧化法。实验中以红外、质谱、核磁等手段对各步产物进行表征，并分析机理，证明两条路线都是可行的。其中邻硝基叠氮脱氮法较好，总体收率相对较高，操作方便。而次氯酸钠法总体收率不高，后处理繁琐，安全性较低，合成工艺尚待改进。最后对目标产物及其四乙酰核糖核苷衍生物进行生物活性测试，结果表明它们具有抗肿瘤活性。

目录

文摘

英文文摘

声明

1.绪论

1.1选题背景及应用前景

1.2氧化呋咱类化合物概述

1.2.1呋咱

1.2.2氧化呋咱

1.2.3 NO及其供体

1.3 5(4H)-吡啶酮并氧化呋咱简介

2.路线设计

2.1氧化呋咱合成方法概述

2.2苯并及杂环并氧化呋咱类化合物的合成

2.2.1邻苯醌二肟法

2.2.2次氯酸钠氧化法

2.2.3叠氮法

2.2.4醋酸碘苯法

2.2.5电化学合成法

2.3 5(4H)-吡啶酮并氧化呋咱合成路线的选择

2.3.1邻硝基叠氮脱氮法

2.3.2次氯酸钠氧化法

2.4糖苷键的形成

2.4.1重金属盐法

2.4.2经典的Hilbert-Johnson法和Silyl-Hilbert-Johnson反应

2.4.3熔融缩合法(Helferich反应)

2.5小结

3.实验部分

3.1一般实验条件

3.1.1一般仪器

3.1.2色谱和仪器分析

3.1.3起始原料

3.1.4药品和试剂

3.2路线一实验操作及讨论

3.2.1 2-氯-6-甲氧基吡啶的制备

3.2.2 2-氯-3-硝基-6-甲氧基吡啶的制备

3.2.3 4-硝基-7-甲氧基四唑[1，5-a]吡啶的制备

3.2.4 5-甲氧基吡啶并氧化呋咱的制备

3.2.5 5(4H)-吡啶酮并氧化呋咱的制备

3.3路线二实验操作及讨论

3.3.1 3-硝基-2，6-二氯吡啶的制备

3.3.2 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的制备

3.3.3 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶的制备

3.3.4 5-甲氧基吡啶并氧化呋咱的制备

3.4 5(4H)-吡啶酮并氧化呋咱的四乙酰核糖核苷的制备

3.4.1实验方法

3.4.2结果讨论

3.4.3产物表征

4.机理分析

4.1路线一机理研究

4.1.1 2-氯-6-甲氧基吡啶的制备

4.1.2 2-氯-3-硝基-6-甲氧基吡啶的制备

4.1.3 4-硝基-7-甲氧基四唑[1，5-a]吡啶的制备

4.1.4 5-甲氧基吡啶并氧化呋咱的制备

4.1.5 5(4H)-吡啶酮并氧化呋咱的制备

4.2路线二机理研究

4.2.1 3-硝基-2，6-二氯吡啶的制备

4.2.2 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的制备

4.2.3 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶的制备

4.2.4 5-甲氧基吡啶并氧化呋咱的制备

4.3建立C-N糖苷键的机理研究

5.生物活性测试

5.1 材料

5.1.1 药物

5.1.2细胞株

5.1.3试剂与主要仪器

5.2方法

5.2.1 药物制备

5.2.2肿瘤细胞培养

5.2.3实验分组

5.2.4 MTT法测定目标产物对肿瘤细胞株的抑制作用

5.2.5数据统计学处理

5.3结果与讨论

6.讨论和补充

6.1两种合成路线的比较

6.2其它合成路线的尝试

7总结

7.1结论

7.2课题展望及研究建议

致 谢

参考文献